血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A檢測(cè)在先兆流產(chǎn)結(jié)局預(yù)測(cè)中的價(jià)值

朱以軍 童愛(ài)飛 余悅心 胡軼 鄭秀娟 楊萍

血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A檢測(cè)在先兆流產(chǎn)結(jié)局預(yù)測(cè)中的價(jià)值

朱以軍 童愛(ài)飛 余悅心 胡軼 鄭秀娟 楊萍

目的 評(píng)價(jià)血清妊娠相關(guān)蛋白A（PAPP-A）檢測(cè)在先兆流產(chǎn)結(jié)局預(yù)測(cè)中的價(jià)值。方法 對(duì)2010年1月至2011年12月58例孕期6～22周的先兆流產(chǎn)婦女進(jìn)行血清PAPP-A含量檢測(cè)并隨訪了解其妊娠結(jié)局，同時(shí)選取年齡和孕期相近的50例正常妊娠婦女作為對(duì)照，PAPP-A含量應(yīng)用中位倍數(shù)法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，分別比較先兆流產(chǎn)組和正常妊娠組、先兆流產(chǎn)孕婦中妊娠成功和自然流產(chǎn)孕婦的血清PAPP-A含量，同時(shí)應(yīng)用ROC曲線對(duì)血清PAPP-A預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)結(jié)局的價(jià)值進(jìn)行分析。結(jié)果 先兆流產(chǎn)組、正常妊娠組PAPP-A含量分別為0.92、1.01MOM，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；12例自然流產(chǎn)孕婦PAPP-A含量為0.68MOM，明顯低于其他46例妊娠成功先兆流產(chǎn)孕婦（0.98MOM）（P＜0.01）。ROC曲線分析表明，血清PAPP-A檢測(cè)作為預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)發(fā)生不良結(jié)局（自然流產(chǎn)）的ROC曲線下面積為0.827（95%CI 0.691～0.963），以0.68MOM為診斷界點(diǎn)，PAPP-A預(yù)測(cè)自發(fā)流產(chǎn)的敏感性為66.7%，特異性為82.6%。結(jié)論 血清PAPP-A可用于預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)的結(jié)局。

妊娠相關(guān)蛋白A 先兆流產(chǎn) 中位倍數(shù)法 ROC曲線

先兆流產(chǎn)是最常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，15%～20%可發(fā)展為自然流產(chǎn)。許多研究表明一些生物標(biāo)記物如人絨毛膜促性腺激素（HCG）、孕激素、激活素A和抑制素A可預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)的結(jié)局［1］，但這些研究的診斷界值（Cut-off值）、敏感性、特異性存在差異。最近有研究顯示妊娠相關(guān)蛋白A（PAPP-A）可作為不良妊娠（包括流產(chǎn)）的預(yù)測(cè)指標(biāo)［2］。作者借鑒目前普遍使用的篩查唐氏綜合癥（DS）的方法，采用中位倍數(shù)（MOM）法處理血清PAPP-A指標(biāo)，研究血清PAPP-A檢測(cè)在先兆流產(chǎn)結(jié)局預(yù)測(cè)中的價(jià)值。

1 臨床資料

1.1 一般資料 隨機(jī)選取本院2010年1月至2011年12月孕期6～22周的先兆流產(chǎn)婦女58例作為隨訪對(duì)象，年齡19～44歲，平均年齡27歲，先兆流產(chǎn)的診斷按照臨床癥狀和B超檢查確定；選取年齡和孕期相近的正常妊娠婦女50例作為對(duì)照進(jìn)行隨訪。所有先兆流產(chǎn)患者和對(duì)照組孕婦均隨訪至22周，觀察是否發(fā)生自然流產(chǎn)，若發(fā)生流產(chǎn)為妊娠失敗，不發(fā)生流產(chǎn)（妊娠繼續(xù)）則為妊娠成功［3］。

1.2 方法 （1）標(biāo)本的采集：所有先兆流產(chǎn)患者均在治療前抽取靜脈血3ml，離心后取血清于-20℃密閉保存，分批待檢。正常妊娠婦女同期采血保存待檢。（2）PAPP-A檢測(cè)：磁顆粒管式直接化學(xué)發(fā)光檢測(cè)法，應(yīng)用新產(chǎn)業(yè)的MAGLUMI系列化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)。試劑為該公司配套試劑，檢測(cè)范圍0～10000mIU/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。由于孕婦血清PAPP-A的濃度在各個(gè)孕周的變化較大，因此采用MOM 法對(duì)所得血清PAPP-A 的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。MOM=PAPP-A檢測(cè)值/同孕周（d）該指標(biāo)的中位數(shù)數(shù)值。PAPP-A 的中位數(shù)常模來(lái)自大規(guī)模人群研究，并校正民族、體重等因素［4］。兩組間MOM的比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PAPP-A法預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)結(jié)局的敏感性、特異性采用ROC曲線（受試者工作曲線）分析。

2 結(jié)果

2.1 先兆流產(chǎn)組與正常妊娠組血清PAPP-A含量的比較 見(jiàn)表1。

表1 先兆流產(chǎn)組與正常妊娠組血清PAPP-A含量的比較

2.2 不同妊娠結(jié)局的先兆流產(chǎn)孕婦血清PAPP-A含量的比較 見(jiàn)表2。

表2 不同妊娠結(jié)局的先兆流產(chǎn)孕婦血清PAPP-A含量比較

2.3 ROC曲線分析 ROC曲線分析表明，血清PAPP-A檢測(cè)作為預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)發(fā)生不良結(jié)局（自然流產(chǎn)）的ROC曲線下面積（UAC）為0.827（95%CI 0.691～0.963），以0.68MOM為診斷界點(diǎn)，PAPP-A診斷異常妊娠的敏感性為66.7%，特異性為82.6%，見(jiàn)圖1。

圖1 血清PAPP-A用于先兆流產(chǎn)結(jié)局預(yù)測(cè)的ROC曲線圖

3 討論

PAPP-A 是一種存在于胎盤(pán)組織中與妊娠相關(guān)的大分子糖蛋白，由胎兒合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生，屬于α2巨球蛋白。PAPP-A在早期配子的發(fā)育、孕卵的著床、妊娠的維持以及胎兒和胎盤(pán)的生長(zhǎng)、發(fā)育等諸方面均起著至關(guān)重要的作用，測(cè)定其血清濃度變化可監(jiān)測(cè)胎盤(pán)成熟度，間接反映胎兒生長(zhǎng)情況。最近有研究表明，妊娠早期和后期PAPP-A降低與胎盤(pán)功能不全有關(guān)，表現(xiàn)為胎兒生長(zhǎng)受限、先兆子癇、早產(chǎn)、流產(chǎn)、死產(chǎn)等［5］。

作者選取6～22周的58例先兆流產(chǎn)孕婦進(jìn)行PAPP-A含量檢測(cè)并對(duì)其進(jìn)行隨訪了解妊娠結(jié)局，以評(píng)價(jià)血清PAPP-A在預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)結(jié)局中的價(jià)值。檢測(cè)結(jié)果采用MOM 法對(duì)所得血清PAPP-A 的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)果顯示，先兆流產(chǎn)組、正常妊娠組PAPP-A含量分別為0.92、1.01MOM，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；12例自然流產(chǎn)孕婦PAPP-A含量為0.68MOM，明顯低于其他46例妊娠成功先兆流產(chǎn)孕婦（0.98MOM）（P＜0.01）。血清PAPP-A降低的先兆流產(chǎn)孕婦易發(fā)展為自然流產(chǎn)，可能與PAPP-A的生物學(xué)活性特征有關(guān)。PAPP-A 可通過(guò)抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的活性、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化及母體吞噬細(xì)胞內(nèi)蛋白酶活性而影響母體免疫系統(tǒng)，從而保護(hù)胎兒免遭排斥。PAPP-A也可通過(guò)阻斷母體吞噬細(xì)胞的蛋白水解作用來(lái)維持胎盤(pán)屏障。本資料中，部分先兆流產(chǎn)孕婦可能由于PAPP-A降低導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子釋放減少，致使胎盤(pán)異常，最終發(fā)展為自然流產(chǎn)。先兆流產(chǎn)組與正常妊娠組PAPP-A含量比較無(wú)顯著差異，可能與先兆流產(chǎn)組中僅有12例發(fā)展為自然流產(chǎn)有關(guān)，盡管這些病例PAPP-A含量較低，但該組46例為妊娠成功，合并計(jì)算后與正常妊娠組比較無(wú)顯著差異。

ROC曲線分析表明，血清PAPP-A檢測(cè)作為預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)發(fā)生不良結(jié)局（自然流產(chǎn)）的ROC曲線下面積為0.827（95%CI 0.691～0.963），以0.68MOM為診斷界值，PAPP-A診斷異常妊娠的敏感性為66.7%，特異性為82.6%。與Hanita［1］的研究結(jié)果較為接近，該研究發(fā)現(xiàn)以0.66MOM為Cut-off值預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)患者發(fā)生自然流產(chǎn)的敏感性為44%、特異性為93%。各研究Cut-off值的差異可能與PAPP-A法的檢測(cè)方法不同有關(guān)。ROC曲線分析表明盡管PAPP-A預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)不良結(jié)局的特異性均較高但其敏感性不高，因此必要時(shí)可應(yīng)用多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)以提高診斷的敏感性。

1 Hanita O， Hanisah AH. Potential use of single measurement of serum progesterone in detecting early pregnancy failure. Malays J Pathol，2012，34（1）：41～46.

2 Loncar D，Varjaci? M，Arsenijevi? S.Significance of pregnancyassociated plasma protein A （PAPP-A）concentration determination in the assessment of final outcome of pregnancy. Vojnosanit Pregl，2013，70（1）：46～50.

3 Hanita O，Roslina O，Azlin MI.Maternal level of pregnancy-associated plasma protein A as a predictor of pregnancy failure in threatened abortion. Malays J Pathol，2012 ，34（2）：145～151.

4 Gilbert JS，Babcock SA，Granger JP.Hypertension produced by reduced uterine perfusion in pregnant rats is associated with increased soluble fmslike tyrosine kinase-1 expression. Hypertension，2007，50（6）：1142～1147.

5 D'Antonio F， Rijo C， Thilaganathan B，et al. Association between firsttrimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and obstetric complications. Prenat Diagn，2013，33（9）：839～847.

浙江省金華市科學(xué)技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目（2009-3-038）

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