左旋甲狀腺素對(duì)妊娠期SCH妊娠結(jié)局 胎兒發(fā)育的影響

鄧曦 潘淑媛 林奕媛

左旋甲狀腺素對(duì)妊娠期SCH妊娠結(jié)局 胎兒發(fā)育的影響

鄧曦 潘淑媛 林奕媛

目的 探討妊娠期甲狀腺功能減退癥（SCH）行左旋甲狀腺素干預(yù)的臨床意義。方法 選取SCH患者142例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，每組各71例，治療組給予左旋甲狀腺素（L-T4）替代治療，非治療組不給予藥物治療；另選取同期正常孕婦165例作為對(duì)照組，比較三組甲狀腺功能、不良妊娠結(jié)局及胎兒臍動(dòng)脈血葉酸和維生素B12水平。結(jié)果 干預(yù)前，治療組和非治療組的（TT4）、游離甲狀腺素（FT4）水平明顯低于對(duì)照組，促甲狀腺激素（TSH）水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），且兩者不存在組間差異（P＞0.05）；干預(yù)后，治療組TSH水平明顯降低，TT4、FT4水平明顯升高，與非治療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組和對(duì)照組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；非治療組的不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中差異最為顯著的是妊娠期高血壓和羊水過(guò)少。治療組和對(duì)照組圍生兒的臍動(dòng)脈血葉酸和維生素B12水平均高于非治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療組和對(duì)照組之間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 及時(shí)應(yīng)用L-T4替代療法改善SCH甲狀腺功能，利于胎兒發(fā)育，對(duì)預(yù)防不良妊娠結(jié)局有一定的積極意義。

亞臨床甲狀腺功能減退癥 左旋甲狀腺素 妊娠結(jié)局 胎兒發(fā)育

妊娠期甲狀腺功能減退癥發(fā)病率較高，約占孕婦總數(shù)的2.0%～2.5%，其中＞90%為亞臨床甲狀腺功能減退癥（Subclinical hypothyroidism，SCH）。當(dāng)前研究已證實(shí)［1，2］，妊娠期甲狀腺功能減退可影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育、妊娠結(jié)局及新生兒遠(yuǎn)期認(rèn)知功能，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南推薦，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平＞10.0mIU/L的孕婦應(yīng)該用左旋甲狀腺激素（L-T4）治療。然而，對(duì)于SCH是否會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)、是否有必要采用L-T4干預(yù)，臨床報(bào)道結(jié)論不一。本文采取隨機(jī)對(duì)照研究的方法，對(duì)比分析L-T4替代治療對(duì)SCH患者甲狀腺功能和妊娠結(jié)局的影響，同時(shí)，對(duì)出生后胎兒血清葉酸和維生素B12也做了相關(guān)對(duì)比，以幫助說(shuō)明L-T4干預(yù)SCH的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2014年10月于本院產(chǎn)科門診建冊(cè)產(chǎn)檢及住院分娩的307例孕婦納入研究對(duì)象，排除既往有甲狀腺疾病和其他自身免疫性疾病病史、妊娠期合并甲亢（含亞甲亢）及雙胎妊娠的孕婦。其中于妊娠5～20周期間經(jīng)甲狀腺功能檢查證實(shí)為SCH的孕婦142例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為兩組：治療組71例，年齡23～41歲，平均（30.56±4.46）歲。平均孕周（12.29±3.15）周。非治療組71例，年齡23～40歲，平均（30.51±4.40）歲。平均孕周（12.27±3.21）周。兩組年齡、孕周及甲狀腺抗體水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。病例診斷均參照中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（2012年）中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［3］，SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)：TSH在2.5～10mIU/L，F(xiàn)T4在正常參考值范圍內(nèi)。甲狀腺功能正常孕婦165例（對(duì)照組），年齡21～42歲，平均（30.76±3.72）歲。平均孕周（12.18±3.42）周。三組孕婦年齡、孕周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法和指標(biāo) （1）治療方法：治療組給予L-T4（德國(guó)默克公司生產(chǎn)，規(guī)格50μg×100片/瓶）治療，L-T4用量25～100μg/d，甲狀腺功能檢測(cè)1次/4～6周，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整L-T4的劑量，在產(chǎn)前維持TSH于正常水平，即TSH＜3.0mIU/L。（2）觀察指標(biāo)：①甲狀腺功能：采集患者晨起空腹靜脈血2～3ml，3000r/min離心10min，應(yīng)用羅氏公司的cobas e601全自動(dòng)發(fā)光檢測(cè)儀檢測(cè)血清TSH、血清總甲狀腺素（Total thyroid，TT4）、游離甲狀腺素（Free Thyroxinelndex，F(xiàn)T4）FT4水平，檢測(cè)原理為放射免疫法，試劑盒由德國(guó)羅氏診斷有限公司提供。檢測(cè)時(shí)間：自患者納入研究，首次取血測(cè)得的結(jié)果為干預(yù)前水平；此后，治療組給予L-T4，對(duì)照組和非治療組不給予藥物治療，各組均取血1次/4周，檢測(cè)甲狀腺功能指標(biāo)，直至分娩，以各指標(biāo)的均值作為其干預(yù)后水平。②不良妊娠結(jié)局：包括妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、羊水過(guò)少、胎盤早剝及早產(chǎn)等。③胎兒發(fā)育指標(biāo)：于患兒出生時(shí)取臍動(dòng)脈血，2～3ml，3000r/min離心10min，應(yīng)用羅氏公司的cobas e601全自動(dòng)發(fā)光檢測(cè)儀檢測(cè)血清葉酸和維生素B12水平，檢測(cè)原理為電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒由德國(guó)羅氏診斷有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用方差分析，其間任意兩組之間的比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺功能 干預(yù)前，治療組和非治療組的TSH水平均高于對(duì)照組，TT4、FT4水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療組和非治療組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。干預(yù)后，治療組TSH水平明顯降低，TT4、FT4水平明顯升高，和非治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），和對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；非治療組雖然各指標(biāo)也有波動(dòng)，但與對(duì)照組比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 對(duì)照組及病例組干預(yù)前后TSH、TT4、FT4結(jié)果比較（±s）

表1 對(duì)照組及病例組干預(yù)前后TSH、TT4、FT4結(jié)果比較（±s）

注：與對(duì)照組干預(yù)前比較，*P＜0.05；與本組干預(yù)前比較，#P＜0.05；與治療組干預(yù)后比較，▲P＜0.05

組別n時(shí)間TSH（mIU/L）TT4（nmol/L）FT4（nmol/L）治療組71干預(yù)前4.49±1.16*114.33±24.15*15.87±2.02*干預(yù)后1.45±0.52#130.13±26.08#17.46±2.97#非治療組71干預(yù)前4.51±1.07*111.17±22.29*14.93±2.16*干預(yù)后3.52±1.60*#▲119.28±24.26*#▲16.37±2.39*#▲對(duì)照組165干預(yù)前1.35±0.64131.1±22.4518.72±3.12干預(yù)后1.44±0.52132.5±18.2119.33±2.87

2.2 各組不良妊娠結(jié)局比較 治療組和對(duì)照組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；非治療組的不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中差異最為顯著的是妊娠期高血壓和羊水過(guò)少。見表2。

表2 各組不良妊娠結(jié)局比較［n（%）］

2.3 各組臍動(dòng)脈血葉酸和維生素B12水平比較 治療組和對(duì)照組圍生兒的臍動(dòng)脈血葉酸和維生素B12水平均高于非治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療組和對(duì)照組之間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 臍動(dòng)脈血葉酸和維生素B12（±s）

表3 臍動(dòng)脈血葉酸和維生素B12（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與治療組比較，#P＜0.05

組別n葉酸（ng/ml）維生素B12（pg/ml）治療組7112.71±2.06415.6±22.5非治療組7110.02±1.68*#407.2±21.3*#對(duì)照組16513.54±2.32420.3±27.5

3 討論

甲狀腺素是機(jī)體生理代謝的必需激素之一，參與蛋白質(zhì)的合成與代謝，并對(duì)血糖、脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝有廣泛的調(diào)節(jié)效應(yīng)［5］。妊娠期機(jī)體發(fā)生一系列生理性改變，其激素水平變化可影響孕婦的甲狀腺功能，致使甲狀腺素水平出現(xiàn)波動(dòng)，導(dǎo)致SCH發(fā)生［6］。本研究結(jié)果顯示，SCH孕婦的外周血TSH水平明顯高于對(duì)照組，TT4、FT4水平明顯低于對(duì)照組，且采用L-T4干預(yù)后，其TSH水平明顯降低，TT4、FT4水平明顯升高。說(shuō)明應(yīng)用L-T4干預(yù)SCH能夠改善患者的甲狀腺功能，調(diào)節(jié)甲狀腺激素及其相關(guān)激素的整體平衡。實(shí)質(zhì)上，SCH患者缺乏甲狀腺激素，L-T4 可使患者利用外源的甲狀腺素原（T4）在外周組織轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物三碘甲狀腺原氨酸（T3），促進(jìn)對(duì)甲狀腺激素在機(jī)體內(nèi)的平衡，這一觀點(diǎn)已被諸多臨床報(bào)道所證實(shí)［7］。另有研究表明［8］，應(yīng)用LT4替代可改變甲狀腺內(nèi)碘化物的攝入及儲(chǔ)存，改善患者的甲狀腺功能，使孕婦機(jī)體能量代謝趨于平衡，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，可改善孕婦的代謝及營(yíng)養(yǎng)狀況，改善妊娠結(jié)局。

至于SCH是否會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率、有無(wú)必要采用L-T4干預(yù)措施，臨床報(bào)道缺乏統(tǒng)一性。如，王炎等［9］對(duì)廣西桂林地區(qū)60例SCH和60例健康孕婦的對(duì)比研究顯示SCH患者妊娠期高血壓、貧血、胎兒窘迫、早產(chǎn)及胎盤早剝的發(fā)生率均高于健康人群，有必要給予及時(shí)干預(yù)。而孫笑等［10］對(duì)北京地區(qū)548例孕產(chǎn)婦的研究結(jié)果顯示SCH與不良妊娠結(jié)局無(wú)明顯相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，未行L-T4干預(yù)的SCH患者的不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率高于對(duì)照組，差異最為顯著的是妊娠期高血壓和羊水過(guò)少；經(jīng)L-T4干預(yù)后，其不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率與健康人群無(wú)異。該結(jié)果支持SCH可增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生率這一觀點(diǎn)，并證實(shí)適當(dāng)?shù)腖-T4干預(yù)能夠降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

實(shí)質(zhì)上，不良妊娠結(jié)局不僅受到母體影響，還與胎兒發(fā)育密切相關(guān)，SCH與胎兒發(fā)育的關(guān)系在近幾年也日漸受到重視。黃冉冉等［11］從中樞神經(jīng)影像學(xué)的角度證實(shí)了SCH能夠減退新生兒右側(cè)背外側(cè)前額-右頂葉后部網(wǎng)絡(luò)功能，損傷其空間記憶功能。夏艷、李建寧等［12，13］研究也指出SCH能夠影響胎兒的智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育。本研究對(duì)患兒臍動(dòng)脈血的葉酸和維生素B12水平進(jìn)行研究，因前者在DNA和RNA合成過(guò)程中及后者在胎兒早期神經(jīng)元和大腦發(fā)育中起重要作用，兩者均是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的必需物質(zhì)［14］，故選擇該指標(biāo)結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組圍生兒的臍動(dòng)脈血葉酸和維生素B12水平均高于非治療組；但治療組和對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明SCH能夠降低胎兒葉酸和維生素B12的水平，從而影響其正常的生長(zhǎng)發(fā)育；適當(dāng)?shù)腖-T4干預(yù)可改善葉酸和維生素B12的攝入量，從而促進(jìn)胎兒健康發(fā)育，這可能是L-T4改善SCH患者妊娠結(jié)局的重要機(jī)制之一。至于妊娠期SCH與葉酸和維生素B12之間的干預(yù)途徑，還需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

綜上所述，SCH孕婦血清TSH呈高水平，TT4、FT4、葉酸、維生素B12呈低水平，及時(shí)應(yīng)用L-T4替代治療不僅可改善甲狀腺功能，調(diào)節(jié)甲狀腺相關(guān)激素水平，還有助于改善胎兒對(duì)葉酸和維生素B12的攝入量，利于胎兒健康發(fā)育，但其具體的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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【Abstracts】 Objective To explore the clinical application signifi cance of levothyrocine（L-T4）to treat subclinical hypothyroidism（SCH）and its effects on the fetal development. Methods 142 patients with SCH were selected and divided into two groups randomly（n1=n2=71）. Patients in the treatment group were given L-T4 replacement therapy，while patients in the non-treatment group given noting. At the same time，165 normal pregnant women during the same period were selected as the control group. The thyroid function，adverse pregnancy outcomes，and umbilical artery serum levels of folic acid and vitamin B12 were compared between groups. Result Before intervention，the TT4 and FT4 level of the treatment group and the non-treatment group were lower than those of the control group（P＜0.05），but there was no signifi cant difference between the treatment group and the non-treatment group（P＞0.05）. After intervention，the TSH level of the treatment group decreased，while TT4 and FT4 level increased，with signifi cant difference compared to the non treatment group（P＜0.05）。There was no signifi cant difference in adverse pregnancy outcomes rate between the treatment group and the control group（P＞0.05），but the adverse pregnancy outcomes rate of non-treatment group were higher than that of the control group（P＜0.05），especially gestational hypertension and oligohydramnios. The umbilical artery serum levels of folic acid and vitamin B12 of the treatment group and the control group were both higher than those of the non-treatment group（P＜0.05），but there was no signifi cant difference between the treatment group and the control group（P＞0.05）. Conclusions Timely application of L-T4 replacement therapy to improve SCH thyroid function is benefi tial for fetal development，and has a positive role.for the prevention of adverse pregnancy outcomes.

Subclinical hypothyroidism Levothyrocine Pregnancy outcome Fetal development

529100 南方醫(yī)科大學(xué)附屬新會(huì)醫(yī)院產(chǎn)科