經(jīng)治療妊娠的不孕女性早孕期甲狀腺功能檢測結(jié)果分析

馮永賢 夏飛★ 莊燕燕 周瑩 顧欣賢 胡小月

經(jīng)治療妊娠的不孕女性早孕期甲狀腺功能檢測結(jié)果分析

馮永賢 夏飛★ 莊燕燕 周瑩 顧欣賢 胡小月

目的 探討排卵障礙和排卵正常的不孕女性經(jīng)治療妊娠后早孕期亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)生情況，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2014年5月1日至2015年3月1日治療后妊娠的不孕女性252例，根據(jù)患者不孕原因分為排卵障礙組112例、排卵正常組140例，比較兩組年齡，早孕期甲狀腺功能三項、妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）陽性率。結(jié)果 排卵障礙組比排卵正常組不孕女性早孕期的血清促甲狀腺激素（TSH）水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；早孕期亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；早孕期TPO-Ab陽性率低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 排卵障礙不孕女性經(jīng)治療早孕期亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率明顯增高。

排卵障礙 排卵正常 妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥

人類和動物研究均證實甲狀腺受體在生殖系統(tǒng)廣泛表達(dá)，甲狀腺素可影響性發(fā)育、卵泡成熟、胚胎植入和流產(chǎn)等環(huán)節(jié)。甲狀腺功能異常與女性不孕不育關(guān)系密切，甲狀腺功能異常時，促甲狀腺激素釋放激素-促甲狀腺激素-甲狀腺素軸（TRH-TSH-TH）自動控制環(huán)路失調(diào)，從而引起下丘腦-垂體-性腺軸功能的紊亂，引起女性內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化。而排卵障礙是引起育齡期婦女不孕的最常見原因之一，針對性地選擇和合理應(yīng)用促排卵藥物可以使大部分排卵障礙的不孕女性妊娠。為研究排卵障礙不孕女性經(jīng)促排卵治療妊娠后的亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞甲減）情況，本文對排卵障礙的112例、排卵正常的140例經(jīng)治療后妊娠的不孕女性進(jìn)行了回顧性分析，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2014年5月1日至2015年3月1日于本院生殖中心就診的經(jīng)治療后妊娠的不孕女性252例，所有患者孕前夫妻無染色體異常、男方無精液異常、無生殖系統(tǒng)異常、無自身免疫性疾病且女方甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)（檢查≤1年，異常者予以治療至正常）。多數(shù)不孕女性有月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)或者反復(fù)流產(chǎn)等臨床表現(xiàn)，部分不孕女性有性激素異常（主要有黃體生成素（LH）/卵泡刺激性素（FSH）＞2、雄激素增高、性激素結(jié)合球蛋白增高、空腹胰島素增高、硫酸脫氫表雄酮增高、泌乳素增高和TSH異常等），發(fā)現(xiàn)后立即予以藥物治療至LH/FSH、雄激素、胰島素、泌乳素和TSH均正常。根據(jù)患者不孕原因分為排卵障礙妊娠組（A組）112例，年齡21～36歲，平均（27.87±3.34）歲。其中76例予以克羅米芬（CC）促排卵妊娠（A1組），年齡21～36歲，平均（27.88±3.71）歲。36例因克羅米芬促排2個周期無優(yōu)勢卵泡生長行來曲唑（LE）促排妊娠（A2組），年齡23～32歲，平均（27.83±2.41）歲。排卵正常妊娠組（B組）140例，年齡21～41歲，平均（28.67±3.39）歲。三組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用2011年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）推薦的早孕期TSH水平為0.1～2.5mIU/L，以血清TSH＞2.5 mIU/L，血清游離甲狀腺素（FT4）水平在非妊娠期正常范圍內(nèi)。

1.3 研究方法 對排卵障礙的的不孕女性自月經(jīng)來潮第3～5天起，口服CC 50～100mg，1次/d，連續(xù)5d的有6例；另外36例因CC促排2個周期無優(yōu)勢卵泡生長，行口服LE 2.5～5mg，1次/d，連續(xù)5d；均于停藥后2d行陰道B超監(jiān)測，當(dāng)日或隔日肌肉注射人絕經(jīng)期 促性腺激素（HMG）75～150U，當(dāng)優(yōu)勢卵泡≥18mm或者LH呈陽性，肌肉注射HCG 10000IU，24～72h之內(nèi)指導(dǎo)同房，72h后陰道B超監(jiān)測證實卵泡已排，排卵后給予補(bǔ)充口服地屈孕酮片10mg，2次/d，持續(xù)10d，2d后尿或者血妊娠試驗陽性后完成血清TSH、FT4、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）的檢測。均采用化學(xué)發(fā)光法測定，試劑盒購自Roche公司。FT4正常范圍為12.0～22.0 pmol/L；TSH的正常范圍為0.27～4.2 mIU/L；TPOAb正常范圍為0～34IU/ml，最高檢測上限為1300 IU/ml；

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 經(jīng)治療妊娠的不孕女性甲狀腺功能比較 A組比B組早孕期的血清TSH明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），血清FT4、TPO-Ab升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。A1組比A2組不孕女性早孕期的血清TSH、FT4高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），血清TPO-Ab低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。A1組比B組早孕期的血清TSH高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血清FT4、TPO-Ab高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A2組比B組早孕期的血清TSH高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血清FT4、TPO-Ab高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 A組和B組不孕女性TSH、FT4、TPO-Ab比較（±s）

表1 A組和B組不孕女性TSH、FT4、TPO-Ab比較（±s）

項目A組B組P值TSH（mIU/L）3.56±2.482.59±1.45＜0.05 FT4（pmol/L）17.54±9.4217.01±3.15＞0.05 TPO-Ab（IU/ml）46.73±89.0537.34±63.85＞0.05

表2 A1組和A2組不孕女性TSH、FT4、TPO-Ab比較（±s）

表2 A1組和A2組不孕女性TSH、FT4、TPO-Ab比較（±s）

項目A1組A2組P值TSH（mIU/L）3.64±3.813.39±1.61＞0.05 FT4（pmol/L）17.95±11.3416.67±2.20＞0.05 TPO-Ab（IU/ml）45.99±81.9748.29±103.67＞0.05

2.2 經(jīng)治療妊娠的不孕女性亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率、TPO-Ab陽性率比較 A組比B組亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），早孕期TPO-Ab陽性率低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。A1組比A2組不孕女性亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），早孕期TPO-Ab陽性率低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。A1組比B組不孕女性亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；早孕期TPO-Ab陽性率低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A2組比B組不孕女性亞臨床甲狀腺功能減退癥發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；早孕期TPO-Ab陽性率高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 A組和B組不孕女性早孕期亞甲減發(fā)生率、TPO-Ab陽性率比較［n（%）］

表4 A1組和A2組不孕女性早孕期亞甲減發(fā)生率、TPO-Ab陽性率比較［n（%）］

3 討論

3.1 甲狀腺功能異常與女性不孕 甲狀腺激素的分泌主要受下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)，下丘腦釋放的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）通過垂體門脈系統(tǒng)刺激腺垂體分泌TSH，進(jìn)一步調(diào)節(jié)甲狀腺激素的合成與分泌，當(dāng)血液中的甲狀腺激素達(dá)到一定水平時，產(chǎn)生負(fù)反饋效應(yīng)抑制TSH、TRH的分泌。人的卵母細(xì)胞、子宮內(nèi)膜和肌層均表達(dá)有甲狀腺受體（TRα1、TRβ1），人的卵母細(xì)胞還存在TSH受體。有研究證實［1］，TSH、甲狀腺激素可對卵巢有直接的調(diào)節(jié)作用。甲狀腺素還可通過LH/hCG、FSH對卵巢顆粒細(xì)胞和滋養(yǎng)層分化發(fā)生作用，從而影響卵泡的生長、成熟、胚胎植入等。此外，甲狀腺功能異常時，會引起性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、TPO-Ab等的升高，致血清中T、E2、PRL等性激素水平的改變，影響卵泡的發(fā)育和一些臨床的癥狀。本研究中排卵障礙的不孕女性，在最初就診時多有以上臨床表現(xiàn)或者實驗室指標(biāo)異常，在促排卵治療前均糾正至LH/FSH、雄激素、胰島素、PRL和TSH達(dá)正常范圍，而SHBG、DHEA-s、TPOAb等未進(jìn)行追蹤檢查至正常，一是因為大部分不孕婦女就診時心態(tài)急迫要求盡快進(jìn)行促排卵治療妊娠，二是因為SHBG、DHEA-s、TPO-Ab異常涉及自身免疫性疾病等，糾正至正常耗時長、比較困難、甚至因為復(fù)雜的內(nèi)分泌紊亂不能糾正至正常等，故而也成為本研究的不足之處。

3.2 妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥 妊娠期母體甲狀腺激素產(chǎn)生和代謝發(fā)生較大變化，包括雌激素分泌增加，腎臟對碘的清除率增加，使肝臟合成甲狀腺結(jié)合球蛋白水平增高；高水平的絨毛膜促性腺激素（HCG）和TSH受體結(jié)合，致甲狀腺激素分泌增多，反饋抑制TSH分泌，使TSH水平降低；胎盤Ⅲ型脫碘酶的活性增加使T3水平降低［2］。這些生理性改變影響了機(jī)體甲狀腺激素的水平，使TSH水平在妊娠早期下降。甲狀腺過氧化物酶（TPO）是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶，而TPO-Ab可通過抑制TPO的活性而抑制甲狀腺激素的合成，TPO-Ab還與T淋巴細(xì)胞一起參與甲狀腺組織的浸潤與破壞，TPO-Ab滴度升高常預(yù)示甲狀腺功能異常。有研究證實［3］，TPO-Ab陽性孕婦，亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率明顯增高。本研究結(jié)論與之相符。

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥是妊娠期甲狀腺功能異常最常見的內(nèi)分泌疾病之一，最近的研究結(jié)果顯示［4］，孕婦中妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的患病率高達(dá)15%（以TSH在孕早期＞2.5 mIU/L和孕中期＞3.0 mIU/L為參考）。國內(nèi)對1000例妊娠婦女的篩選中，TPO-Ab陽性率為13.5%（以TPO-Ab＞9uIU/ ml為陽性），TSH異常率為7.9%（以TSH＞2.81uIU/ml診斷為臨床甲減或亞甲減）［5］。本研究中排卵障礙組和排卵正常組孕早期亞甲減的發(fā)病率分別為66.07% 和47.14%，而CC促排組和LE促排組分別是61.84% 和75.00%，患病率明顯增高；TSH值也明顯增高，且排卵障礙妊娠組（3.56±2.48）高于排卵正常妊娠組（2.59±1.45），而CC促排組和LE促排組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明不孕女性，尤其是排卵障礙者，是妊娠合并亞臨床甲狀腺功能疾病發(fā)生的高危人群，2007年國際權(quán)威機(jī)構(gòu)制定的指南已經(jīng)明確提出需要對確診為不孕者在孕前或懷孕時行亞臨床甲狀腺功能的篩查。此外，本研究中排卵障礙組和排卵正常組孕早期的TPO-Ab陽性率分別為23.21%和25.00%，CC促排組和LE促排組TPO-Ab陽性率分別為21.05%和27.78%，顯著高于Dhanwal等［6］報道的妊娠早期婦女的TPOAb陽性率6.8%，同樣也高于國內(nèi)TPO-Ab陽性率13.5%［5］（以TPO-Ab＞9uIU/ml為陽性），從而可以推測經(jīng)治療后妊娠的不孕婦女早孕期的TPO-Ab陽性情況與亞臨床甲狀腺功能減退癥關(guān)系密切，相互影響，經(jīng)治療后妊娠的排卵障礙女性早孕期的TPO-Ab陽性情況與亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)生互為因果。本研究無法避免與以往研究診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的影響，導(dǎo)致某些差異過于明顯，但不影響研究結(jié)論。

綜上所述，各種原因的不孕，尤其是排卵障礙患者經(jīng)治療妊娠后，孕早期要重視甲狀腺功能檢測，早發(fā)現(xiàn)早治療，改善妊娠結(jié)局和實現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。

1 Aghajanova L，Lindeberg M，Carlsson IB，et，al.Receptors for thyroidstimulating hormone and thyroid hormones in human ovarian tissue. Reprod Biomed Online，2009，18（3）：337～347.

2 陳彥彥，滕衛(wèi)平，單忠艷，等.妊娠前半期甲狀腺功能減退癥的臨床流行病學(xué)調(diào)查.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008，24（6）：597～600.

3 賀譯平，賀同強(qiáng)，王艷霞，等.不同標(biāo)準(zhǔn)診斷的亞臨床甲狀腺功能減退癥及甲狀腺過氧化物酶抗體陽性對妊娠的影響.中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（11）：823～828.

4 Mannisto T，Surcel HM，Ruokonen A，et al.Early pregnancy reference intervals of thyroid hormone concentrations in a thyroid antibodynegative pregnant population.Thyroid，2011，21（3）：291～298.

5 呂偉標(biāo)，謝健敏，葉佩璣，等.孕婦甲狀腺自身免疫紊亂和甲狀腺功能異常的篩查與干預(yù).廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（9）：1381～1382.

6 Dhanwal DK，Prasad S，Agarwal AK，et al.High prevalence of subclinical hypothyroidism during first trimester of pregnancy in North India.Indian J Endocrinol Metab，2013，17（2）： 281～284.

Objective To explore the occurrence of subclinical hypothyroidism in the early pregnant women with ovulation disorder and normal ovulation infertility after treatment，provide reference for clinical. Mehtods Retrospective analysis of 252 cases of pregnant women who were treated in The First Affiliated Hospital of Soochow University reproductive medicine center from May 1，2014 to March 1，2015，were performed，cases of pregnant women with infertility，according to the causes of infertility were divided into 112 cases of ovulation disorder group and 140 cases of normal group. The two groups were compared with early pregnancy TSH，F(xiàn)T4，TPOAb，the incidence of subclinical hypothyroidism，TPO-Ab positive rate. Results the serum levels of TSH in the early pregnancy of the infertile women with ovulation disorder group，were significantly higher than those of the normal group，The difference was statistically significant（P＜0.05），The incidence of subclinical hypothyroidism was higher，the difference was statistically significant（P＜0.05），The positive rate of TPO-Ab was lower，and the difference was not statistically significant（P＞0.05）；Conclusion The incidence of subclinical hypothyroidism in early pregnant women after treatment with ovulation disorder was significantly increased.

Ovulation disorder Normal ovulation Pregnancy complicated with subclinical hypothyroidism

江蘇省衛(wèi)生廳課題（H201311）；蘇州市科技局基金項目（SYSD2013075）；蘇州市衛(wèi)生局科技項目（LCZX201302）；江蘇省婦幼保健“人類輔助生殖”重點學(xué)科項目

215006 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心