玻璃酸鈉與得寶松對膝骨關(guān)節(jié)炎治療COMP MMP-13的檢測結(jié)果比較

李國中

玻璃酸鈉與得寶松對膝骨關(guān)節(jié)炎治療COMP MMP-13的檢測結(jié)果比較

李國中

目的 探討玻璃酸鈉注射液對膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）患者的治療效果，及其對關(guān)節(jié)液中軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）及基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）濃度的影響。方法 選取自2013年1月至2014年1月KOA患者100例，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組各50例。兩組患者均接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射治療，對照組患者給予糖皮質(zhì)激素，觀察組患者給予玻璃酸鈉，兩組患者均治療1個療程。評價兩組患者治療后的療效，分別于治療前后采用美國特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評分（HSS）標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行評分，檢測兩組患者治療前后關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13的濃度，對收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果 兩組患者治療前后的HSS膝關(guān)節(jié)評分存在明顯差異，治療后HSS膝關(guān)節(jié)評分較治療前明顯增加（P＜0.05），且觀察組增加幅度更大；兩組患者治療后的總有效率分別為76.0%、92.0%，觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）；治療前，兩組患者關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13濃度分別為（3.2±1.3）ng/ml、（352.7±48.4）μg/L，對照組關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13濃度分別為（3.8±1.4）ng/ml、（416.4±52.5）μg/L，兩種物質(zhì)的表達(dá)水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組降低幅度更為顯著，治療后的COMP、MMP-13濃度與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA的療效確切，總有效率明顯提高，且治療后關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13的分泌表達(dá)受到明顯抑制，有助于促進(jìn)軟骨的修復(fù)，對病情的延緩及生活質(zhì)量的提高十分有利。

玻璃酸鈉 膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎 軟骨寡聚基質(zhì)蛋白 基質(zhì)金屬蛋白酶-13

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種由勞損、創(chuàng)傷、組織細(xì)胞退變等多因素引起的一種慢性關(guān)節(jié)疾病，在臨床上又可稱之為骨關(guān)節(jié)病，以中老年人為好發(fā)人群［1］。膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是膝關(guān)節(jié)的退行性病變，發(fā)病率隨年齡的增長而不斷增加，起病具有緩慢、漸進(jìn)性的特點［2］。既往臨床上采用藥物、理療、手術(shù)等多種方法治療KOA，但這些方法的治療效果均欠佳［3］。近年來，大量的文獻(xiàn)報道［4］，對KOA患者采取關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射外源性玻璃酸鈉（SH）的治療效果顯著，能明顯改善伴有的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及功能障礙等臨床表現(xiàn)。本文研究了KOA患者應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉治療后的臨床療效，并分析其對KOA患者關(guān)節(jié)液中軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-13 （MMP-13）表達(dá)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取自2013年1月至2014年1月本院收治的KOA患者100例，按隨機(jī)數(shù)表法將其分為對照組（予糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射）和觀察組（予玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射），每組各50例。對照組中男27例，女23例；年齡45～80歲，平均（64.4±12.8）歲。病程0.5～8年，平均（5.3±1.1）年。50例（58側(cè)患膝），患者患膝分布：左膝22例、右膝20例、雙膝8例。病情程度：輕度18例（22膝）、中度23例（26膝）、重度9例（10膝）。觀察組中男28例，女22例；年齡44～81歲，平均（63.9±13.0）歲。病程0.6～9年，平均（5.5±0.9）年。50例患者（60側(cè)患膝），患膝分布：左膝24例、右膝19例、雙膝7例。病情程度：輕度19例（23膝）、中度24例（27膝）、重度7例（10膝）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會認(rèn)可，患者以及家屬均事先知情并同意。兩組患者在性別、年齡、病程、患膝分布等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入病例均符合中國骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007 年修訂版）中KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。（2）所有患者均伴有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及功能障礙等臨床表現(xiàn)，且病情程度分級以病史、體征、X 線檢查結(jié)果為依據(jù)進(jìn)行。（3）患者病程均＞0.5年，未合并高血壓、糖尿病及心、肝、腎等重要臟器病變。（4）所有患者近期（＜3周）未使用其他藥物或方法治療。（5）患者以及家屬均事先知情同意配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除其他關(guān)節(jié)疾患如骨結(jié)核、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、感染性關(guān)節(jié)、嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷等。（2）排除妊娠或哺乳期婦女。（3）排除膝關(guān)節(jié)周圍皮膚有嚴(yán)重缺損或潰瘍的患者。（4）排除對糖皮質(zhì)激素、玻璃酸鈉等藥物過敏的患者。（5）排除存在精神障礙疾病而不能配合的患者。

1.2 方法 膝關(guān)節(jié)腔穿刺：患者取坐位，雙下肢在床邊自然下垂，患側(cè)膝關(guān)節(jié)稍屈曲（5～10°）并外展，以充分暴露髕骨下側(cè)。選擇髕骨下側(cè)作為注射部位，對周圍皮膚進(jìn)行嚴(yán)密消毒、鋪巾，并給予局部麻醉（1%利多卡因注射液2ml），麻醉起效后在無菌操作下進(jìn)行膝關(guān)節(jié)穿刺，穿刺路徑為從髕骨下方的髕韌帶內(nèi)側(cè)或外側(cè)關(guān)節(jié)間隙進(jìn)針，選用5～10 ml一次性注射器經(jīng)上述穿刺路徑進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，若出現(xiàn)脫空感，且注射器回抽無血或推注無阻，即表示穿刺成功可保留針頭進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射治療；若注射器回抽有關(guān)節(jié)積液，應(yīng)將積液抽吸干凈后進(jìn)行腔內(nèi)藥物注射，將針頭留置在穿刺部位。觀察組患者在穿刺成功針頭留置后，可將裝有2ml玻璃酸鈉注射液的注射器接于留置針頭上，將玻璃酸鈉注射液（山東博士倫福瑞達(dá)制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格：2ml/20mg）全部注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，完畢后將針頭拔出，注射部位采用無菌敷料進(jìn)行覆蓋。注射后囑咐并幫助患者被動活動（屈伸）膝關(guān)節(jié)數(shù)次（15次左右），以使藥液能夠在關(guān)節(jié)腔各個部位均勻分布，尤其是關(guān)節(jié)創(chuàng)面軟骨、滑膜表面等部位充分分布，玻璃酸鈉首次關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射時應(yīng)盡量吸凈關(guān)節(jié)積液，再次注射時可不必對關(guān)節(jié)液進(jìn)行抽吸。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射時切忌注射過深或?qū)⑺幰鹤⑷腠g帶或滑膜內(nèi)，以免對關(guān)節(jié)軟骨造成損傷或增加疼痛。注射1次/周，1次劑量為2ml，連續(xù)注射5次為1個療程。治療期間不應(yīng)使用非甾體抗炎藥及腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，不宜過多或劇烈活動關(guān)節(jié)，并鼓勵患者患膝做緩慢、不負(fù)重的關(guān)節(jié)被動活動（如屈、伸等）。對照組患者關(guān)節(jié)腔穿刺及注射方法同觀察組，關(guān)節(jié)腔穿刺成功后、回抽無血且關(guān)節(jié)液抽吸干凈后可注入1ml的得寶松（上海先靈葆雅制藥有限公司），注射后處理同上。

1.3 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn) 參照美國特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評分（HSS）標(biāo)準(zhǔn)［6］分別于治療前后對患者進(jìn)行評分，HSS膝關(guān)節(jié)評分調(diào)查表包括疼痛、功能、活動范圍、肌力、屈曲畸形、關(guān)節(jié)穩(wěn)定性6個方面的內(nèi)容，總分為100分。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［7］中KOA療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估，顯效：若關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等完全消失，且膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)至正常水平。有效：關(guān)節(jié)疼痛減輕及關(guān)節(jié)腫脹消失明顯，且關(guān)節(jié)活動功能明顯改善，僅稍有活動受限。無效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動受限等臨床癥狀未緩解。顯效率與有效率之和為總有效率。治療前、治療1個療程后，分別抽取患側(cè)膝關(guān)節(jié)腔中的關(guān)節(jié)液并對其進(jìn)行離心處理，離心后取上清液，將取出的上清液置于-4℃冷凍保存，待測。關(guān)節(jié)液中COMP濃度的檢測采取酶聯(lián)免疫吸附法測定，關(guān)節(jié)液中MMP-13濃度采取雙抗體夾心ELISA法測定，ELISA法使用的試劑盒由R&D公司提供，具體操作按試劑盒上的說明進(jìn)行。比較兩組患者治療前、治療1個療程后關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13濃度的變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示。組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后HSS膝關(guān)節(jié)評分情況比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后HSS膝關(guān)節(jié)評分情況比較［分，（±s）］

表1 兩組患者治療前后HSS膝關(guān)節(jié)評分情況比較［分，（±s）］

組別n治療前治療后t值P值觀察組5061.4±11.687.6±15.55.5220.028對照組5060.5±10.478.3±14.24.0560.043 t值0.9355.733 P值0.1530.028

2.2 兩組患者治療后的臨床療效比較 見表2。

表2 兩組患者治療后的臨床療效比較［n（%）］

2.3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13濃度變化比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13濃度變化情況比較（±s）

表3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13濃度變化情況比較（±s）

組別nCOMP（ng/ml）t值P值MMP-13（μg/L）t值P值治療前治療后治療前治療后觀察組504.6±1.73.2±1.35.368 0.031 500.4±65.9 352.7±48.46.0350.020對照組504.5±1.63.8±1.44.756 0.038 503.8±61.4 416.4±52.55.1780.034 t值0.8835.4520.8235.805 P值0.1610.0300.1850.025

3 討論

外源性的玻璃酸鈉經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射后，一方面可增加玻璃酸鈉在關(guān)節(jié)液中的含量，使軟骨及滑膜表面已破壞的自然屏障重新形成，對軟骨及其基質(zhì)的進(jìn)一步破壞、降解起到預(yù)防作用；另一方面關(guān)節(jié)液中玻璃酸鈉濃度的增加還能使病理狀態(tài)下滑液的功能明顯改善，恢復(fù)滑液對軟骨的保護(hù)及潤滑作用，對關(guān)節(jié)功能改善顯著有效；此外，玻璃酸鈉還具有抑制炎癥反應(yīng)、抑制血管和組織的增生、減少關(guān)節(jié)腔積液，緩解關(guān)節(jié)摩擦產(chǎn)生的疼痛等作用。本研究對比了KOA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素類藥物和玻璃酸鈉治療的臨床效果，結(jié)果顯示，玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療組患者的療效優(yōu)于對照組，總有效率明顯高于對照組，且治療后HSS膝關(guān)節(jié)評分也較對照組改善明顯，上述結(jié)果表明外源性玻璃酸鈉經(jīng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療不僅能有效改善KOA患者的臨床癥狀，還能延緩病情，使受限的關(guān)節(jié)功能明顯改善或恢復(fù)，這在王顯林［8］等研究結(jié)果中也有部分涉及。

COMP是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，由滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，可存在于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中，大量體外培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，COMP在滑膜細(xì)胞中的分泌量較高，較軟骨細(xì)胞的分泌量多7～9倍。有文獻(xiàn)報道，關(guān)節(jié)液中COMP濃度在KOA早期即可出現(xiàn)明顯升高，故可將其作為判斷關(guān)節(jié)軟骨退變的靈敏指標(biāo)［9］。目前，臨床上開始越來越關(guān)注COMP濃度在關(guān)節(jié)炎軟骨退變早期診斷中的應(yīng)用價值。多數(shù)學(xué)者的研究中發(fā)現(xiàn)，COMP較其他分子標(biāo)記物能更為可靠的提示關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生，且COMP表達(dá)水平與關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，表達(dá)水平越高，軟骨的破壞程度也越重，故在KOA的診斷及預(yù)后監(jiān)測中COMP具有十分重要的作用，能對藥物療效進(jìn)行有效的評估。MMP-13是由軟骨細(xì)胞分泌并釋放的一種膠原酶，對Ⅱ型膠原具有較強(qiáng)的降解作用［10］，可將Ⅱ型膠原分解為兩個片段，即3/4片段（具有794個氨基酸）和1/4片段（具有266個氨基酸），這2個片段經(jīng)三螺旋結(jié)構(gòu)解螺旋可由其他蛋白水解酶進(jìn)一步降解，故在KOA的病理過程中MMP-13發(fā)揮十分重要的作用［11］。當(dāng)KOA患者代謝失衡時，關(guān)節(jié)液中MMP-13濃度可出現(xiàn)明顯改變，較發(fā)病前明顯升高，升高的MMP-13水平能降解更多的Ⅱ型膠原，使軟骨逐漸被破壞，從而導(dǎo)致軟骨出現(xiàn)退行性改變。近年來，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，由于外源性玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射能有效抑制KOA 患者滑膜細(xì)胞增殖，故對關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13的分泌有一定的抑制，可減少COMP、MMP-13的水平［12］。本文對兩組患者治療前、治療1個療程后關(guān)節(jié)液COMP、MMP-13濃度變化情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，與治療前相比，兩組患者治療后的COMP、MMP-13濃度均明顯降低，且觀察組降低更為顯著，觀察組治療后關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13濃度明顯低于對照組（P＜0.05），表明COMP、MMP-13是早期診斷、評估病情的敏感標(biāo)志物，玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔內(nèi)治療能夠有效抑制KOA患者關(guān)節(jié)液中COMP、MMP-13的分泌，從而延緩病情進(jìn)展，減輕軟骨的退行性變，恢復(fù)或改善關(guān)節(jié)功能。

綜上所述，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉對KOA的療效顯著，既能緩解癥狀、減輕疼痛、促進(jìn)關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，還能降低COMP、MMP-13等炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)軟骨損傷的修復(fù)，有利于病情發(fā)展的延緩及生活質(zhì)量的改善。

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Objective To expolore the treatment of knee osteoarthritis，and the impact of sodium hyaluronate injection on synovial fluid of cartilage oligomeric matrix protein（COPM）and matrix metalloproteinase-13（MMP-13）Concentration. Methods from January 2013 to January 2014 100 patients in our hospital KOA，according to a random number table method will be divided into a control group and the observation group，50 cases in each. Two groups of patients were treated with intra～articular injection therapy，the control group were treated with glucocorticoids，the observation group were treated with sodium hyaluronate，two groups of patients were treated for a course of treatment. Evaluation after two groups of patients，respectively，before and after treatment standard for patients knee score HSS score，detected two groups of patients before and after the synovial fluid COMP，MMP-13 concentrations，the collected data were statistically analyzed. Results The two groups of patients before and after treatment HSS knee score significantly different，HSS knee scores after treatment compared with before treatment significantly increased（P＜0.05），and the greater the rate of increase in the observation group；the total efficiency of the two groups after treatment 76%，respectively，92.0%，the total efficiency of the observation group was significantly higher（P＜0.05）；before treatment，both groups of patients synovial fluid COMP，MMP-13 concentration was not statistically significant（P＞0.05）；after treatment，COMP，MMP 13-concentration（3.2±1.3）were observed in the group of joint fluid ng/ml，（352.7±48.4）μg/L，the control group in synovial fluid concentrations COMP MMP-13，respectively It was（3.8±1.4）ng/ ml，（416.4±52.5μg/L，the expression levels of the two substances was significantly lower than before treatment（P＜0.05），and a reduction in the observation group is more significant，COMP after treatment，MMP-13 concentration in the control group difference was statistically significant （P＜0.05）. Conclusion Intra～articular injection treatment of knee osteoarthritis efficacy of sodium hyaluronate exact，the total efficiency is improved，and the treatment of synovial fluid the COMP，MMP-13 expression was inhibited secretion，help to promote cartilage repair，delaying disease and improving the quality of life is very favorable.

Sodium hyaluronate Knee osteoarthritis Cartilage oligomeric matrix protein Matrix metalloproteinase-13

201900 上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院