口服固體制劑溶出度測(cè)定方法的研究與應(yīng)用進(jìn)展

張　偉　劉建芳　趙彩霞.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北石家莊　05007；.白求恩國(guó)際和平醫(yī)院藥劑科，河北石家莊　05008

口服固體制劑溶出度測(cè)定方法的研究與應(yīng)用進(jìn)展

張偉1劉建芳2趙彩霞2
1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，河北石家莊050017；2.白求恩國(guó)際和平醫(yī)院藥劑科，河北石家莊050082

口服固體制劑只有經(jīng)過(guò)胃腸道的溶出釋放并且到達(dá)體循環(huán)被吸收才能發(fā)揮藥效。溶出度試驗(yàn)是模擬藥物在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法，其在處方優(yōu)化和制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)口服藥物溶出技術(shù)進(jìn)行了大量的研究和改進(jìn)，以提高制劑溶出的體內(nèi)外相關(guān)性水平，保證藥品質(zhì)量和療效的一致性。本研究從溶出介質(zhì)和溶出裝置兩方面綜述了溶出度測(cè)定方法的研究進(jìn)展和應(yīng)用情況，以期為口服固體制劑品質(zhì)評(píng)價(jià)和仿制藥研發(fā)提供一定的參考。

口服固體制劑；溶出度；溶出介質(zhì)；溶出裝置

口服固體制劑只有經(jīng)過(guò)胃腸道的溶出釋放并且到達(dá)體循環(huán)被吸收才能發(fā)揮藥效。溶出度試驗(yàn)作為模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法，不僅是制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要手段，而且通常被作為體外替代方法為體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)和體內(nèi)外相關(guān)性研究提供信息和指導(dǎo)［1］。溶出度測(cè)定條件主要是依據(jù)胃腸道環(huán)境進(jìn)行選擇，包括胃腸道的pH值、組成和流體力學(xué)特性等。傳統(tǒng)溶出方法常采用成分組成單一的溶出介質(zhì)和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)單一的溶出裝置，與胃腸道環(huán)境差距較大，不能建立很好的體內(nèi)外相關(guān)性。國(guó)內(nèi)外學(xué)者在尋找與生理?xiàng)l件相關(guān)的溶出度測(cè)定方法方面進(jìn)行了很多研究。本文從溶出介質(zhì)和溶出裝置兩方面綜述了近年來(lái)溶出度測(cè)定方法的研究進(jìn)展及應(yīng)用情況，并對(duì)未來(lái)溶出技術(shù)的發(fā)展做了一定的展望。

1　溶出介質(zhì)

目前應(yīng)用的溶出介質(zhì)按其組成和對(duì)胃腸道的模擬情況可大致分為普通介質(zhì)、雙相介質(zhì)和生物相關(guān)性介質(zhì)。

1.1普通介質(zhì)

普通介質(zhì)主要包括水和各種pH值緩沖鹽溶液，是溶出度試驗(yàn)最常使用的介質(zhì)。磷酸鹽緩沖液是使用最多的溶出介質(zhì)。但Garbacz等［2］認(rèn)為碳酸氫鹽緩沖液是緩沖能力最好的生物相關(guān)性溶液，并開(kāi)發(fā)了能夠連續(xù)調(diào)控介質(zhì)pH值的碳酸氫鹽緩沖液裝置［3］。Varum等［4］運(yùn)用pH值5.6的碳酸氫鹽緩沖液加速了潑尼松龍腸溶片在小腸上端的溶出，獲得了良好的體內(nèi)外相關(guān)性。

對(duì)于難溶性藥物的口服固體制劑，可以向溶出介質(zhì)中加入十二烷基硫酸鈉（SDS）等表面活性劑或乙醇等有機(jī)溶劑以提高溶解度［5-6］。但是表面活性劑濃度過(guò)大可能會(huì)掩蓋制劑本身的差異，而不能反映制劑在體內(nèi)的溶出情況［7］。

此外，由于胃腸道pH值是梯度變化的，且不同個(gè)體間存在較大差異，單一pH值的溶出介質(zhì)對(duì)胃腸道環(huán)境的模擬存在溶出曲線區(qū)分力低、體內(nèi)外相關(guān)性不高等不足，多國(guó)藥政部門要求采用多種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。如日本規(guī)定采用4種不同pH值的溶出介質(zhì)來(lái)模擬胃腸道環(huán)境［8］，歐洲藥品管理局、世界衛(wèi)生組織及我國(guó)的指導(dǎo)原則均規(guī)定至少選擇3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察［9］。

1.2雙相介質(zhì)

雙相介質(zhì)是含有機(jī)相和水相的兩相介質(zhì)，其介質(zhì)上層為正辛醇等有機(jī)溶劑，模擬藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)膜；下層為緩沖液，可通過(guò)滴加pH調(diào)節(jié)液改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)pH值，從而更好地模擬胃腸道的pH值。Mudie等［10］對(duì)兩相介質(zhì)中溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制進(jìn)行了分析，并討論了如何建立一個(gè)可以反映體內(nèi)吸收動(dòng)力學(xué)的兩相溶出方法，為預(yù)測(cè)BCSⅡ和BCSⅣ類藥物口服療效提供了新方法。

1.3生物相關(guān)性介質(zhì)

人工胃液和人工腸液是最簡(jiǎn)單的模擬空腹?fàn)顟B(tài)下胃腸液組成的溶出介質(zhì)。我國(guó)藥典收載的人工胃液由pH值1.2的鹽酸溶液加胃蛋白酶組成，人工腸液由pH值6.8的磷酸鹽緩沖液加胰酶組成［11］。隨著胃腸生理環(huán)境研究的深入，有研究者進(jìn)一步提出了空腹和進(jìn)食狀態(tài)下的生物相關(guān)性介質(zhì)，與人體實(shí)際的胃腸生理環(huán)境更加接近［12-13］。許多學(xué)者使用這類溶出介質(zhì)進(jìn)行了藥物溶出度的研究［14-16］，得到更好的體內(nèi)外相關(guān)性。由于進(jìn)食狀態(tài)下胃腸液成分更加復(fù)雜，制劑溶出受生理因素影響更大，從制劑品質(zhì)評(píng)價(jià)角度看，空腹?fàn)顟B(tài)的生物相關(guān)性介質(zhì)應(yīng)該更能體現(xiàn)制劑差異。目前比較被研究者廣泛認(rèn)可的空腹?fàn)顟B(tài)下胃液和腸液的組成見(jiàn)表1。

2　溶出裝置

根據(jù)藥物與溶出介質(zhì)混合的類型，溶出裝置主要分為兩類，一類是由于攪拌或旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的強(qiáng)制對(duì)流使藥物溶出，如轉(zhuǎn)籃法、槳法等方法；另一類是由于介質(zhì)的自然對(duì)流，使樣品一直暴露于均勻無(wú)渦流的新鮮介質(zhì)中，如往復(fù)筒法、流通池法等方法。以下主要介紹我國(guó)藥典中沒(méi)有收載的，以及國(guó)內(nèi)外研究者為了改善溶出試驗(yàn)的模擬水平而發(fā)明或改進(jìn)的一些溶出裝置。

表1　模擬空腹?fàn)顟B(tài)下的胃液和腸液組成

2.1往復(fù)筒法

往復(fù)筒法是將樣品置于兩端裝有篩網(wǎng)的透明中空?qǐng)A筒中，在裝有溶出介質(zhì)的玻璃管中上下往復(fù)運(yùn)動(dòng)，其運(yùn)動(dòng)方式更接近體內(nèi)胃腸道的蠕動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)形式，并可用存放不同pH值介質(zhì)的一系列玻璃管作為溶出杯，能夠連續(xù)動(dòng)態(tài)地模擬胃腸道的生理環(huán)境，實(shí)現(xiàn)介質(zhì)pH值、用量等自動(dòng)調(diào)節(jié)。目前主要用于模擬體內(nèi)pH值變化，尤其適用于緩控釋制劑的體外溶出［17-18］。但由于容器體積有限，它可能很難像槳法和轉(zhuǎn)籃法一樣能滿足漏槽條件。

2.2流通池法

流通池法包括介質(zhì)存儲(chǔ)室、恒流活塞泵、溫控系統(tǒng)、過(guò)濾系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)和樣品收集系統(tǒng)。將藥物置于樣品架上，溶出介質(zhì)在恒流活塞泵的作用下通過(guò)流通池，然后經(jīng)過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)入介質(zhì)貯存室。由于樣品時(shí)刻暴露在新鮮的溶出介質(zhì)中，因此在溶出試驗(yàn)的全過(guò)程中都可以保持漏槽條件，適合小劑量、難溶性口服固體制劑的測(cè)定，特別適用于評(píng)價(jià)緩釋制劑在pH值改變或在不同生理相關(guān)溶出介質(zhì)中的溶出行為［19］。趙潔等［20］對(duì)該法的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了專門總結(jié)。目前該法已列入美國(guó)和歐洲藥典的官方標(biāo)準(zhǔn)，但在我國(guó)還在應(yīng)用研究階段［21］。

2.3旋轉(zhuǎn)燒杯裝置

為了研究消化道內(nèi)剪切力和碾磨力對(duì)藥物釋放的影響，Abrahams-son等［22］通過(guò)研究進(jìn)食后消化道內(nèi)食糜的運(yùn)動(dòng)模型，提出了旋轉(zhuǎn)燒杯裝置（rotating beaker apparatus）。在旋轉(zhuǎn)燒杯裝置中，首先將藥物固定，介質(zhì)通過(guò)燒杯旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生剪切力，從而能夠引起藥物侵蝕改變藥物釋放。Garbacz等［23］利用旋轉(zhuǎn)燒杯裝置評(píng)價(jià)了4種硝苯地平緩釋片的體外釋放，結(jié)果顯示緩釋制劑的釋放過(guò)度依賴于藥物輔料和制劑水平。目前該溶出裝置還存在一些不足，如缺乏藥物固定裝置，制劑易漂浮、移動(dòng)等，但是這種裝置為溶出技術(shù)的改進(jìn)提供了新思路。

2.4壓力溶出裝置

口服固體藥物制劑的釋放不僅受消化道環(huán)境影響，還受胃腸道節(jié)律運(yùn)動(dòng)的影響。為了模擬生理機(jī)械應(yīng)力，Cassilly等［24］設(shè)計(jì)了一種壓力溶出裝置（dissolution stress test apparatus），模擬藥物在胃腸道中不連續(xù)運(yùn)動(dòng)、藥物表面壓力的節(jié)律波動(dòng)和藥物與液體斷續(xù)接觸的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。與以往溶出裝置相比，壓力溶出裝置更關(guān)注對(duì)胃腸道本身動(dòng)力特點(diǎn)而非流體動(dòng)力學(xué)的模擬。Garbacz等［25］利用該裝置測(cè)定了硝苯地平緩釋片的體外釋放，結(jié)果顯示藥物在壓力溶出裝置中能夠釋放完全。

2.5溶出-吸收系統(tǒng)

Kobayashi等［26］將跨膜吸收環(huán)節(jié)引入溶出裝置中，建立了連續(xù)動(dòng)態(tài)的藥物溶出/吸收仿生系統(tǒng)（drug dissolution and absorption simulating system，DDASS）。該系統(tǒng)分為藥物溶解室（模擬胃）、pH調(diào)節(jié)室（模擬腸）和擴(kuò)散池。其中擴(kuò)散池由一個(gè)Caco-2單層細(xì)胞膜或離體腸管組成，用來(lái)模擬藥物除了腸胃解離之外的滲透吸收?？梢?jiàn)DDASS更全面地模擬了體內(nèi)環(huán)境，因此預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)吸收能力有顯著提高［27］。Hou等［28］應(yīng)用DDASS模型考察阿魏酸、左旋四氫巴馬汀和兩種藥物復(fù)合物的體外釋放情況，為多組分中草藥化合物的體內(nèi)吸收提供了新思路。

綜上所述，溶出度試驗(yàn)作為一種體外溶出方法，能夠客觀評(píng)價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量，指導(dǎo)新藥開(kāi)發(fā)。理論上講，體外溶出條件與胃腸道內(nèi)環(huán)境越相似，就越可能建立良好的體內(nèi)外相關(guān)性，從而較好地預(yù)測(cè)其體內(nèi)的吸收行為。生物相關(guān)性介質(zhì)聯(lián)合動(dòng)態(tài)溶出試驗(yàn)裝置可能會(huì)在制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究中得到進(jìn)一步的發(fā)展。近年來(lái)發(fā)展的計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，可通過(guò)生理藥動(dòng)學(xué)模型預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并與體外溶出度數(shù)據(jù)建立體內(nèi)外相關(guān)性模型，為科學(xué)選擇溶出方法和制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)提供了經(jīng)濟(jì)快捷的途徑。

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Advances in the research and application of dissolution method for oral solid dosage form s

ZHANG Wei1LIU Jianfang2ZHAO Caixia2

1.Graduate School，Hebei Medical University，Shijiazhuang Province，Hebei 050017，China；2.Department of Pharmacy，Bethune International Peace Hospital，Shijiazhuang Province，Hebei050082，China

Solid oral drugs must undergo dissolution in gastrointestinal fluid before they can be absorbed and reach the systemic circulation.Dissolution test is an in vitro method that simulates the disintegration and dissolution of solid oral drugs in the gastrointestinal tract，which plays a more and more important role in the prescription optimization and quality evaluation.A lot of studies on dissolution technology have been made to obtain higher levels of in vivo and in vitro correlation and ensure the consistency of the quality and efficacy of oral dosages.This paper summarized the research progress of dissolution medium and dissolution device and their applications in some particular dosages，it is hoped to provide some reference for other researchers committed to quality evaluation of oral solid preparation and development of generic drugs.

Solid oral dosage；Dissolution；Dissolution medium；Dissolution device

R969.1

A

1673-7210（2016）01（c）-0048-04

2015-10-21本文編輯：趙魯楓）

國(guó)家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目（2011ZXJ 09202-012）。

張偉（1990.10-），男，河北醫(yī)科大學(xué)2013級(jí)藥學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：藥劑學(xué)。

劉建芳（1975.2-），女，博士，主任藥師，碩士生導(dǎo)師；研究方向：生物藥劑學(xué)。