糖尿病對上尿路尿路上皮癌根治術(shù)后發(fā)生膀胱內(nèi)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)分析

郭玉婷　李長平　崔壯　劉媛媛　馬駿

糖尿病對上尿路尿路上皮癌根治術(shù)后發(fā)生膀胱內(nèi)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)分析

郭玉婷李長平崔壯劉媛媛馬駿

目的：探討合并糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的上尿路尿路上皮癌（upper urinary tract urothelial carcinoma，UUT-UC）患者行根治性腎輸尿管切除術(shù)（radical nephroureterectomy，RNU）及膀胱袖口狀切除術(shù)后是否增加膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。方法：回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2005年1月至2013年12月282例行根治性腎輸尿管切除術(shù)及膀胱袖口狀切除術(shù)，且既往無膀胱腫瘤病史的UUT-UC患者臨床病理資料，比較非DM組（233例）與DM組（49例）無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）及腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS），并分析年齡、DM、病理分級及分期等因素對患者術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生的影響。結(jié)果：納入研究的患者術(shù)后中位隨訪時(shí)間為41個(gè)月，282例中80例（28.4%）發(fā)生膀胱內(nèi)腫瘤，中位發(fā)生時(shí)間為11個(gè)月。非DM患者RFS較DM患者顯著延長（P=0.013）。Cox回歸模型多因素分析顯示，DM（P=0.014）、腎孟癌合并輸尿管癌（P=0.001）與術(shù)后化療（P=0.024）是術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生獨(dú)立影響因素。結(jié)論：DM增加UUT-UC患者術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此需要加強(qiáng)對合并DM患者術(shù)后的密切隨訪及血糖控制。

糖尿病尿路上皮癌根治性腎輸尿管切除術(shù)膀胱腫瘤發(fā)生

上尿路尿路上皮癌（upper urinary tract urothelial carcinoma，UUT-UC）是一種相對少見的腫瘤，約占尿路上皮癌的5%。根治性腎輸尿管切除術(shù)（radical nephroureterectomy，RNU）及膀胱袖口狀切除術(shù)是治療UUT-UC的金標(biāo)準(zhǔn)［1］，以下統(tǒng)一表述為RNU術(shù)。術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生率為20%～50%［2］。糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種常見的慢性疾病，目前已經(jīng)證實(shí)DM是多種惡性腫瘤的高危影響因素［3］。有研究表明DM與膀胱腫瘤的發(fā)生有關(guān)［4］，但目前關(guān)于DM是否為術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚存在爭議。本研究回顧性分析UUT-UC患者的各項(xiàng)臨床病理及隨訪資料，以探討DM是否為術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生的影響因素。

1　材料與方法

1.1臨床資料

收集天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2005年1月至2013 年12月收治的腎盂癌、輸尿管癌患者349例，行開放性RNU或腹腔鏡RNU術(shù)，術(shù)后病理診斷為上尿路尿路上皮癌。其中排除RNU術(shù)前合并膀胱腫瘤45例、RNU術(shù)前腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例、RNU術(shù)后放療7例及失訪10例，最終納入282例UUT-UC患者，分為非DM （233例）與DM（49例）兩組。術(shù)前診斷包括尿脫落細(xì)胞學(xué)、膀胱鏡和影像學(xué)檢查。RNU術(shù)后2年內(nèi)每3～4個(gè)月行尿脫落細(xì)胞學(xué)、膀胱鏡、B超和CT檢查，第3年每6個(gè)月復(fù)查1次，5年以后每年復(fù)查1次。術(shù)后所有患者均行即刻膀胱灌注化療。本研究通過天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者的記錄和信息均匿名且在分析之前消除了識別信息。

1.2方法

本研究中膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生的時(shí)間確定為UUT-UC患者行RNU術(shù)后至隨訪期間內(nèi)首次發(fā)生膀胱腫瘤的時(shí)間，腫瘤特異性生存期的死亡時(shí)間確定為因腫瘤直接或間接原因引起死亡的時(shí)間，研究終止日期為2015年12月。主要從年齡、性別、高血壓、糖尿病、腎積水、臨床病理分級及分期、淋巴血管侵犯、腫瘤位置和術(shù)后化療方面分析術(shù)后影響膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生的因素。分為年齡≤65歲、年齡＞65歲；DM定義為空腹血糖≥7.0mmol/L，和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；腎積水分為輕度、中度及重度；淋巴血管侵犯定義為腫瘤細(xì)胞存在淋巴或靜脈導(dǎo)管內(nèi)；腫瘤位置包括腎盂、輸尿管及腎盂合并輸尿管；腫瘤病理診斷依據(jù)WHO分級（2004年）及TNM分期（2002年）標(biāo)準(zhǔn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法分析3年及5年無復(fù)發(fā)生存率和腫瘤特異性生存率，采用Log rank檢驗(yàn)行單因素分析，采用Cox回歸模型行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者臨床病理特征

納入研究的282例UUT-UC患者中，男性168例（59.6%）、女性114例（40.4%），中位年齡為68.0 （60.0～74.8）歲，RNU術(shù)后中位隨訪時(shí)間為41（29～64）個(gè)月。隨訪期間內(nèi)282例患者中77例（27.3%）死亡，80例（28.4%）發(fā)生膀胱內(nèi)腫瘤的患者中包括59例非DM與21例DM，中位發(fā)生時(shí)間為11（7～15）個(gè)月。80例術(shù)后1、2年內(nèi)發(fā)生膀胱內(nèi)腫瘤的患者為62.5% （50/80）、85.0%（68/80），見表1。

表1　282例UUT-UC患者臨床病理特征Table 1　Clinicopathological characteristics of 282 patients with UUT-UC

2.2兩組患者生存情況比較

非DM與DM組患者膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生率分別為25.3%（59/233）與42.9%（21/49）。非DM組患者無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）高于DM組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013），5年無復(fù)發(fā)生存率分別為72.4%、57.7%（圖1A）。兩組患者腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.255），5年腫瘤特異性生存率分別為75.0%、60.5%（圖1B）。

2.3UUT-UC患者臨床特征對術(shù)后RFS影響

單因素分析顯示，年齡、性別、高血壓、腎積水、病理分級和分期及淋巴血管侵犯對患者術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生無影響。DM、腎盂癌合并輸尿管癌與術(shù)后化療是影響術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生因素，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

Cox回歸模型多因素分析顯示，DM和腎盂癌合并輸尿管癌是術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而術(shù)后化療是其獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05，表3）。

圖1非DM與DM患者生存曲線比較Figure 1　Comparison of survival curves in non-diabetic and diabetic patients

表2　UUT-UC患者術(shù)后RFS的單因素分析Table 2　Univariate analysis of recurrence-free survival in patients with UUT-UC after RNU

表2　UUT-UC患者術(shù)后RFS的單因素分析（續(xù)表2）Table 2　Univariate analysis of recurrence-free survival in patients with UUT-UC after RNU

表3　UUT-UC患者術(shù)后RFS的Cox回歸模型多因素分析Table 3　Multivariate analysis using Cox's regression model of recurrence-free survival in patients with UUT-UC after RNU

3　討論

本研究中28.4%（80/282）患者RNU術(shù)后發(fā)生膀胱內(nèi)腫瘤，與Novara等［2］的研究結(jié)果一致。同時(shí)對膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生的影響因素行Cox回歸模型多因素生存分析發(fā)現(xiàn)，UUT-UC合并DM患者的術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非DM患者的1.883倍，腎盂癌合并輸尿管癌患者的術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是腎盂癌患者的3.760倍，DM與腎盂癌合并輸尿管癌是引起術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而術(shù)后化療較未化療患者的膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生率顯著降低。有報(bào)道RNU術(shù)后膀胱內(nèi)即刻灌注，1年內(nèi)膀胱腫瘤發(fā)生率可降低11.0%～14.9%［5］，因此建議UUT-UC患者不僅要行術(shù)后即刻膀胱灌注，還需行術(shù)后化療。

DM是一種全球范圍內(nèi)的流行疾病，可引起心血管疾病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病、膀胱功能障礙、性功能障礙、勃起功能障礙及尿路感染等并發(fā)癥。有文獻(xiàn)報(bào)道DM是肝癌、膽管癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌和腎癌等的高危影響因素［3］，同時(shí)也與這些腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)［6］。還有文獻(xiàn)報(bào)道DM會增加膀胱腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但潛在機(jī)制尚不清楚［4，7］，而體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量胰島素促進(jìn)膀胱尿路上皮細(xì)胞的增殖［8］。通常認(rèn)為胰島素和胰島素樣生長因子-I （insulin-like growth factor-I，IGF-I）及膀胱尿路上皮癌細(xì)胞的有絲分裂機(jī)制是DM引起膀胱腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵，IGF-I通過激活I(lǐng)GF-I受體（insulin-like growth factor-I receptor，IGF-IR）從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖［9］，這種內(nèi)環(huán)境的改變可促進(jìn)細(xì)胞增殖、抗凋亡甚至誘導(dǎo)基因突變，進(jìn)而引起膀胱腫瘤的發(fā)生。在尿路上皮細(xì)胞表面，DM通過增加致癌物質(zhì)的濃度或細(xì)胞暴露于致癌物質(zhì)的時(shí)間，增加尿路感染和膀胱功能障礙的概率［3］，進(jìn)而增加膀胱腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［10］。DM患者尿液pH值降低使其產(chǎn)生具有致癌性質(zhì)的芳香胺［11-12］，芳香胺有利于尿道結(jié)石的形成，從而導(dǎo)致膀胱炎癥，進(jìn)一步促進(jìn)膀胱腫瘤的發(fā)生［8］。同時(shí)，超過50%DM患者會繼發(fā)膀胱功能障礙，泌尿道感染的發(fā)生概率是正常人群的2～3倍［3］。有文獻(xiàn)報(bào)道膀胱腫瘤和細(xì)菌感染呈顯著相關(guān)性［13-14］，細(xì)菌的細(xì)胞壁可引起炎癥和促進(jìn)細(xì)胞增殖，進(jìn)而發(fā)生膀胱腫瘤。Kawai等［14］發(fā)現(xiàn)將人尿路上皮細(xì)胞表面的大腸桿菌移入小鼠體內(nèi)可以產(chǎn)生亞硝胺，亞硝胺的致癌作用進(jìn)而會影響動物膀胱腫瘤的發(fā)生。另有文獻(xiàn)報(bào)道，DM患者中服用二甲雙胍較未服用二甲雙胍者的膀胱腫瘤發(fā)生率及腫瘤特異性死亡率顯著降低［15］，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，DM是UUT-UC患者RNU術(shù)后發(fā)生膀胱內(nèi)腫瘤的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且本研究中85.0% （68/80）患者術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生膀胱腫瘤，因此術(shù)后2年內(nèi)應(yīng)該加強(qiáng)患者的隨訪和檢查，高度警惕膀胱腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

［1］Xylinas E，Colin P，Audenet F，et al.Intravesical recurrence after radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinomas：predictors and impact on subsequent oncological outcomes from a national multicenter study［J］.World J Urol，2013，31（1）：61-68.

［2］Novara G，De Marco V，Dalpiaz O，et al.Independent predictors of metachronous bladder transitional cell carcinoma（TCC）after nephroureterectomy for TCC of the upper urinary tract［J］.BJU Int，2008，101（11）：1368-1374.

［3］Brown JS，Wessells H，Chancellor MB，et al.Urologic complications of diabetes［J］.Diabetes Care，2005，28（1）：177-185.

［4］MacKenzie T，Zens MS，F(xiàn)errara A，et al.Diabetes and risk of bladder cancer：evidence from a case-control study in New England［J］. Cancer，2011，117（7）：1552-1556.

［5］ Ito A，Shintaku I，Satoh M，et al.Prospective randomized phase II trial of a single early intravesical instillation of pirarubicin（THP）in the prevention of bladder recurrence after nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma：the THP Monotherapy Study Group Trial［J］.J Clin Oncol，2013，31（11）：1422-1427.

［6］ Hwang EC，Kim YJ，Hwang IS，et al.Impact of diabetes mellitus on recurrence and progression in patients with non-muscle invasive bladder carcinoma：a retrospective cohort study［J］.Int J Urol，2011，18（11）：769-776.

［7］Woolcott CG，Maskarinec G，Haiman CA，et al.Diabetes and urothelial cancer risk：the Multiethnic Cohort study［J］.Cancer Epidemiol，2011，35（6）：551-554.

［8］Liu S，Li Y，Lin T，et al.High dose human insulin and insulin glargine promote T24 bladder cancer cell proliferation via PI3K-independent activation of Akt［J］.Diabetes Res Clin Pract，2011，91（2）：177-182.

［9］Metalli D，Lovat F，Tripodi F，et al.The insulin-like growth factor receptor I promotes motility and invasion of bladder cancer cells through Akt-and mitogen-activated protein kinase-dependent activation of paxillin［J］.Am J Pathol，2010，176（6）：2997-3006.

［10］Jiang X，Castelao JE，Groshen S，et al.Water intake and bladder cancer risk in Los Angeles County［J］.Int J Cancer，2008，123（7）：1649-1656. ［11］Alguacil J，Pfeiffer RM，Moore LE，et al.Measurement of urine pH for epidemiological studies on bladder cancer［J］.Eur J Epidemiol，2007，22（2）：91-98.

［12］Cameron MA，Maalouf NM，Adams-Huet B，et al.Urine composition in type 2 diabetes：predisposition to uric acid nephrolithiasis ［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17（5）：1422-1428.

［13］Kanda Y.Investigation of the freely available easy-to-use software'EZR' for medical statistics［J］.Bone MarrowTransplant，2013，48（3）：452-458.

［14］Kawai K，Kawamata H，Kemeyama S，et al.Persistence of carcinogenaltered cell population in rat urothelium which can be promoted to tumors by chronic inflammatory stimulus［J］.Cancer Res，1994，54（10）：2630-2632.

［15］Rieken M，Xylinas E，Kluth L，et al.Diabetes mellitus without metformin intake is associated with worse oncologic outcomes after radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma［J］. Eur J Surg Oncol，2014，40（1）：113-120.

（2016-05-05收稿）

（2016-07-22修回）

郭玉婷專業(yè)方向?yàn)槁圆×餍胁W(xué)與綜合評價(jià)研究。

E-mail：guoyuting_mcdull@163.com

Analysis of diabetes mellitus increasing the risk of intravesical recurrence in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy

Yuting GUO，Changping LI，Zhuang CUI，Yuanyuan LIU，Jun MA
Correspondence to：Jun MA；E-mail：majun@tmu.edu.cn
Department of Health Statistics，College of Public Health，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China

Objective：To investigate whether the risk of intravesical recurrence increases in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma（UUT-UC）and diabetes mellitus（DM）after radical nephroureterectomy（RNU）with bladder cuff excision.Methods：We retrospectively analyzed the clinicopathological data of 282 UUT-UC patients with no history of bladder neoplasm and who underwent RNU with bladder cuff excision in the Second Hospital of Tianjin Medical University from January 2005 to December 2013.The recurrence-free survival（RFS）and cancer-specific survival（CSS）were compared between the non-diabetic（233 patients）and diabetic（49 patients）patients. The factors influencing intravesical recurrence in patients with UUT-UC after RNU were analyzed.These factors included age，DM，pathologic grade，and stage.Results：Among the 282 patients included in the study，80（28.4%）patients developed intravesical recurrence during the median follow up of 41 months，and the median time to recurrence was 11 months.Non-diabetic patients had a significantly longer duration of bladder neoplasm RFS than diabetic patients（P=0.013）.Multivariate analysis using Cox's regression model indicated that DM（P=0.014），renal pelvis and ureter tumor（P=0.001），and postoperative chemotherapy（P=0.024）were independent influential factors for intravesical recurrence in patients with UUT-UC after RNU with bladder cuff excision.Conclusion：DM posed an increased risk for intravesical recurrence after RNUwithbladder cuff excisioninpatients withUUT-UC.Therefore，these patients needtobe closely monitored，andtheir bloodglucose must be controlled.

diabetes mellitus，urothelial carcinoma，radical nephroureterectomy，bladder neoplasm，recurrence

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.15.522

天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（天津市300070）

馬駿majun@tmu.edu.cn