不同放療時(shí)機(jī)對(duì)誘導(dǎo)化療的局限型NSCLC患者療效、免疫功能及預(yù)后的影響

王巍，劉冉生，張愛(ài)旭，袁智勇

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津300060)

?

不同放療時(shí)機(jī)對(duì)誘導(dǎo)化療的局限型NSCLC患者療效、免疫功能及預(yù)后的影響

王巍，劉冉生，張愛(ài)旭，袁智勇

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津300060)

目的研究不同放療時(shí)機(jī)對(duì)誘導(dǎo)化療的局限型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的臨床療效、免疫功能及預(yù)后的影響。方法 選取96例接受放療與NP方案化療聯(lián)合治療的局限型NSCLC患者，依據(jù)放療時(shí)機(jī)選擇的不同將其均分成A、B、C組，放療分別開(kāi)始于化療0、2、5個(gè)周期后,比較3組臨床療效、不良反應(yīng)以及免疫功能指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD8+和NK細(xì)胞百分比)，并利用Kaplan-Meier法對(duì)3組預(yù)后的生存曲線進(jìn)行分析。 結(jié)果A、B、C組治療總有效率分別為77.4%、62.5%、46.9%，3組及各組間比較，P均<0.05；3組及各組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，P均<0.05；3組CD3+、CD4+、CD8+和NK細(xì)胞百分比均較治療前降低，以A組為著(P均<0.05)；A、B組累計(jì)生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均高于C組(P均<0.05)。 結(jié)論 隨著放療介入時(shí)間的延長(zhǎng)，局限型NSCLC患者的療效降低，預(yù)后更差，但是對(duì)免疫功能的影響相對(duì)變小。

肺腫瘤；化學(xué)療法；放射療法；免疫功能

肺癌作為一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)人類(lèi)的健康甚至生命產(chǎn)生了極大威脅，其組織學(xué)分類(lèi)主要包括小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中又以NSCLC最常見(jiàn)。NSCLC的類(lèi)型較多，如腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌等，其總體5年生存率都很低，且具有較高的惡性程度，大部分患者在診斷之時(shí)病情已經(jīng)惡化轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)治療機(jī)會(huì)[1～3]，所以放化療聯(lián)合治療已經(jīng)成為NSCLC治療的重要手段。目前臨床上常用NSCLC的一線化療方案主要包括NP、TP、GP、DP、AP等，其中又以NP方案(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑)最常見(jiàn)，雖然各化療方案的臨床療效值得肯定，但是放療介入的時(shí)間對(duì)聯(lián)合治療的效果也有著重要影響，且存在爭(zhēng)議[4～6]。2008年3月～2010年10月，我們探討了不同放療時(shí)機(jī)對(duì)化療的局限型NSCLC患者臨床療效、免疫功能以及預(yù)后的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料96例局限型NSCLC患者，均經(jīng)病理檢查確診，均接受NP化療聯(lián)合放療。男62例、女34例，年齡41～78歲。病理類(lèi)型：腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌分別為45、32、19例，有吸煙史71例。入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期，失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)或不愿進(jìn)行手術(shù)，入院前未接受其他治療，不存在放化療禁忌證，知情并同意本研究的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、精神異常、不配合治療的患者。隨機(jī)將患者均分成A、B、C組，各32例，3組年齡、性別、病理類(lèi)型及吸煙史有可比性。

1.2治療方法均接受NP方案(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑)化療，第1～3天靜滴順鉑(20 mg/m2，溶于500 mL生理鹽水) 2～3 h，第1、8天靜注長(zhǎng)春瑞濱(25～30 mg/m2，溶于50 mL生理鹽水)，3周為1個(gè)周期。A組介入放療與化療同步，B組在化療2個(gè)周期后行介入放療，D組在化療5個(gè)周期后行介入放療。放療：放療設(shè)備為醫(yī)科達(dá)6MV-X直線加速器，計(jì)劃靶區(qū)包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門(mén)、縱膈，2 Gy/次，5次/周，總放射劑量(DT) 60 Gy，如有頸部、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶亦行放療，DT 60 Gy，完全緩解者做預(yù)防性全腦照射，DT 30 Gy/10 Fx。

1.3免疫功能指標(biāo)的檢測(cè)利用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+和NK細(xì)胞的百分比。

1.4療效評(píng)價(jià)依據(jù)CT或MRI檢查以及實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括以下幾種情況：病變進(jìn)展(PD)：病變兩徑的乘積增大>25%；病變穩(wěn)定(SD)：病變兩徑的乘積增大≤25%，或縮小≤50%；部分緩解(PR)：病變兩徑的乘積縮小>50%，且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月；完全緩解(CR)：病變完全消失時(shí)間>1個(gè)月?？傆行?(完全緩解數(shù)+部分緩解數(shù))/總病例數(shù)×100%。并定期對(duì)出院的患者進(jìn)行電話回訪和門(mén)診隨訪。

2　結(jié)果

2.13組臨床療效比較治療過(guò)程中，A組有1例患者因?yàn)閲?yán)重的惡心、嘔吐不良反應(yīng)，退出此項(xiàng)研究。A組CR、PR、SD、PD分別為8、16、5、2例，總有效率77.4%；B組分別為7、13、8、4例，總有效率62.5%；C組分別為5、10、10、7例，總有效率46.9%。3組總有效率比較，χ2=6.225，P=0.044。

2.23組免疫功能指標(biāo)比較見(jiàn)表1。

表1　3組免疫功能指標(biāo)比較(%，

注：與同組治療前相比，*P<0.05; 與B、C組治療后相比，#P<0.05。

2.33組不良反應(yīng)比較A組消化道反應(yīng)2例(包括退出研究的1例)、白細(xì)胞減少3例、放射性皮炎2例、放射性肺炎2例、放射性食管炎4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為40.6%；B組分別為1、3、1、2、1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%。C組分別為2、1、1、0、1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.6%，3組及各組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，P均<0.05。

2.43組預(yù)后比較對(duì)出院患者進(jìn)行電話或門(mén)診回訪，截止至2015年10月末，失訪5人。A、B兩組的累計(jì)生存率差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但都顯著高于C組(P均﹤0.05)。見(jiàn)圖1。

3　討論

NSCLC作為呼吸系統(tǒng)中最為常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有生長(zhǎng)速度快、惡性程度高且易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。NSCLC患者的生存期很短，不經(jīng)治療的情況下約為3個(gè)月，在治療后5年的生存率也不足20%，患者主要的死亡原因是遠(yuǎn)處癌的轉(zhuǎn)移和嚴(yán)重不良反應(yīng)引起的并發(fā)癥[8]。目前化放療聯(lián)合應(yīng)用是臨床上治療晚期NSCLC的最好方案，其能夠有效提高近遠(yuǎn)期臨床療效，降低轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者預(yù)后生存期，但對(duì)于放療介入治療的最佳時(shí)間目前尚無(wú)明確定論。有研究表明，相對(duì)于晚期放療，早期放療會(huì)使局限期NSCLC患者獲得更大的生存效益[9～11]，但又有研究表明相對(duì)于早期放療，晚期放療會(huì)明顯降低患者的并發(fā)癥發(fā)生率[12～14]，因此，把握療效和并發(fā)癥發(fā)生率的平衡是確定放療介入最佳時(shí)間的關(guān)鍵。

圖1　3組預(yù)后生存曲線

本研究首先比較了不同介入時(shí)間的放療聯(lián)合化療治療局限性型NSCLC的臨床療效,結(jié)果顯示，3組總有效率分別為77.4%、62.5%、46.9%，呈明顯降低趨勢(shì)，表明放療介入的時(shí)間越早治療效果越好。同時(shí)，我們還對(duì)患者在治療過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組中均有患者出現(xiàn)了消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、放射性皮炎、放射性肺炎、放射性食管炎、其他等常見(jiàn)的不良反應(yīng)，且A組還有一例患者因不良反應(yīng)嚴(yán)重而退出此次研究，其余患者的不良反應(yīng)情況都不太嚴(yán)重，未影響治療進(jìn)程，統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)3組以上的不良反應(yīng)發(fā)生率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且呈降低趨勢(shì)，表明放療介入的時(shí)間越早不良反應(yīng)的發(fā)生率越高；由于放化療在殺死癌細(xì)胞的過(guò)程中，不可避免也會(huì)對(duì)正常的組織細(xì)胞產(chǎn)生不同程度損害，尤其是免疫細(xì)胞，嚴(yán)重時(shí)可以抑制免疫功能、破壞免疫系統(tǒng)、引發(fā)各種感染、危及患者生命，因此在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)免疫指標(biāo)有重要的意義[15]。另外，T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞是免疫過(guò)程的核心細(xì)胞，它們數(shù)值上的變化直接反映了免疫功能的變化。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞的百分比均有所下降，且A組下降更明顯，表明放療介入時(shí)間越早對(duì)免疫功能的影響越大，但過(guò)早介入放療會(huì)加重對(duì)免疫功能的損害。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)A、B組的累計(jì)生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但顯著高于C組，表明放療介入的時(shí)間越早越有利于延長(zhǎng)患者的生存期。

綜上所述，在治療局限型NSCLC的過(guò)程中，放療介入的時(shí)間越早臨床療效越高，且預(yù)后生存期也越長(zhǎng)，但另一方面，不良反應(yīng)發(fā)生率也越高、免疫功能損害也越嚴(yán)重，極大地影響了患者的生存質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)化療2個(gè)周期后介入放療不但有著較好的臨床療效和較長(zhǎng)生存率，而且還具有較少的不良反應(yīng)和較輕的免疫功能影響，這將為今后更科學(xué)、合理、有效制定治療NSCLC的臨床策略提供重要依據(jù)。

[1] Dawe DE, Ellis PM. The treatment of metastatic non-small cell lung cancer in the elderly: an evidence-based approach [J]. Front Oncol， 2014，10(4):178.

[2] Kim YH, Nagai H, Ozasa H, et al. Therapeutic strategy for non-small-cell lung cancer patients with brain metastases[J]. Biomed Rep， 2013,1(5):691-696.

[3] Hsu CL, Chen JH, Chen KY, et al. Advanced non-small cell lung cancer in the elderly the impact of age and comorbidities on treatment modalities and patient prognosis [J]. J Geriatr Oncol， 2015，6(1):38-45.

[4] Kalemkerian GP, Akerley W, Bogner P, et al. Small cell lung cancer[J]. J Natl Compr Canc Netw， 2013，11(1):78-98.

[5] 歐廣飛,王綠化,張紅星,等.289例局部晚期非小細(xì)胞肺癌放療和放化綜合治療結(jié)果[J].中華放射腫瘤雜志，2006，16(2):86-90.

[6] 劉姝梅,楊海濤,季淑玉,等.吉西他濱聯(lián)合順鉑和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效及不良反應(yīng)比較[J].中國(guó)醫(yī)藥，2009，4(2):103-104.

[7] Sehild SE, Bonner JA, Hillman S, et al. Results of a phaseⅡstudy of high-dose thoraeic radiation therapy with eoneurrent cisplatin and etoposide in limited-stage small cell lung cancer (NCCTG95-20-53)[J]. J Clin Oncol， 2007，25(21):3124-3129.

[8] Segawa Y, Kiura K, Takigawa N, et al. Phase Ⅲ trail comparing docetaxel and eisplatin combination chemotherapy with mitomycin，vindesine, and cisplatin combination chemotherapy with concurrent thoracic radiotherapy in locally advanced non small cell lung cancer [J]. J Clin Oncol， 2010，28(20):3299-3306.

[9] Stinchcombe TE, Gore EM. Limited-stage small cell lung cancer: current chemoradiotherapy treatment paradigms[J]. Oncologist, 2010,15(2):187-195.

[10] Grutters JP, Kessels AG, Pijls-Johannesma M， et al. Comparison of the effectiveness of radiotherapy with photons，protons and carbon-ions for non small cell lung cancer: A Meta-analysis[J]. Radiother Oncol， 2010，95(1):32-40.

[11] Okamoto K, Okamoto I, Takeda M, et al. A phase Ⅰ study of split-dose cisplatin and etoposide with concurrent accelerated hyperfractionated thoracic radiotherapy in elderly patients with limited-disease small cell lung cancer[J]. Jpn J Clin Oncol, 2014，44(8):743-748.

[12] 周紹兵,劉陽(yáng)晨,高飛,等.后程適形放療治療聯(lián)合NP方案同步化療治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2010，15(2):171-172.

[13] Sun JM, Ahn YC, Choi EK, et al. Phase Ⅲ trial of concurrent thoracic radiotherapy with either first- or third-cycle chemotherapy for limited-disease small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2013，24(8):2088-2092.

[14] 郭占文,李玉,拱玉華,等.非小細(xì)胞肺癌患者放療前后機(jī)體免疫功能變化的研究[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2000，2(2):103-105.

[15] 倪金星，王康.放療對(duì)腫瘤患者免疫功能影響的研究進(jìn)展[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，7(7):1037-1039.

Effects of different radiotherapy timing on outcomes of limited-stage non-small-cell lung cancer with induction chemotherapy

WANGWei,LIURansheng,ZHANGAixu,YUANZhiyong

(1TianjinMedicalUniversityCancerInstituteandHospital,Tianjin300060,China)

ObjectiveTo study the effects of different timing of radiotherapy on the clinical efficacy, immune function and prognosis of patients with limited-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC) by induction chemotherapy.MethodsNinety-six cases of limited-stage NSCLC who received combination therapy of NP chemotherapy and radiotherapy were selected. They were divided into 3 groups (A, B, C) randomly according to the different initial time of radiotherapy. Patients in the groups A, B and C started to receive the radiotherapy after 0, 2 and 5 cycles of NP chemotherapy, respectively. The clinical efficacy, adverse reactions and immune function (CD3+, CD4+, CD8+and NK cell percentage) of the three groups were compared, and Kaplan-Meier was used to estimate the survival curve about prognosis of patients in the three groups.ResultsThe total effective rates of groups A, B and C were 77.4%, 62.5% and 46.9% respectively, and significant difference was found between and among these three groups (allP<0.05). The adverse reaction rates of three groups also had significant difference (allP<0.05). The cell percentage of CD3+, CD4+, CD8+and NK in the three groups was significantly lower than that before treatment, and the most significant decline was found in the group A (allP<0.05). The difference of survival rate between groups A and B was not significant, but they were both higher than that of group C (allP<0.05).ConclusionAs the prolonged time of radiation, the curative effect of patients with limited-stage NSCLC is decreased and the prognosis is poor, but its effect on immune function was relatively less.

lung carcinoma; chemotherapy; radiotherapy; immune function

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81472797)。

王巍(1979-)，男，本科，主要從事腫瘤放射治療技術(shù)和醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的研究。E-mail:wangweitj@sina.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.17.006

R734.2

A

1002-266X(2016)17-0019-03

2016-01-08)