鉀通道開放劑尼可地爾對冠心病Warm-up現(xiàn)象及HRR的影響

鄭梅，李立卓，姜志安，李麗宏，梁蕓，劉金波

(1石家莊市第一醫(yī)院，石家莊050011；2河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院；3河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院)

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鉀通道開放劑尼可地爾對冠心病Warm-up現(xiàn)象及HRR的影響

鄭梅1，李立卓2，姜志安3，李麗宏1，梁蕓1，劉金波1

(1石家莊市第一醫(yī)院，石家莊050011；2河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院；3河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院)

目的觀察鉀通道開放劑尼可地爾對冠心病Warm-up現(xiàn)象及患者反復運動后心率恢復(HRR)的影響。方法 選擇運動試驗陽性以及經(jīng)冠脈造影證實至少單支冠脈狹窄程度在70%～90%的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者75例。根據(jù)干預藥物不同分為對照組(常規(guī)治療)、尼可地爾組(常規(guī)治療+尼可地爾口服5 mg，3次/d)及單硝酸異山梨酯組(常規(guī)治療+單硝酸異山梨酯口服20 mg，2次/d)，各25例。各組均服藥6個月以上。通過間隔15 min的連續(xù)兩次運動試驗(EX1與EX2)來觀察各組缺血閾值(ST段壓低0.1 mV時心率血壓乘積即RPP值)、出現(xiàn)ST段壓低0.1 mV時間(T-STD)、ST段壓低的最大值(STDmax)、ST段恢復壓低0.05 mV時間、總運動時間(ED)等反映心電圖缺血情況的指標以及HRR的變化。結果3組前后兩次運動相比，EX2各指標均較EX1有明顯改善(P均<0.05)；單硝酸異山梨酯組僅STDmax高于對照組(P<0.05)；尼可地爾組在RPP、T-STD、ST段恢復壓低0.05 mV時間、STDmax方面均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.01)和單硝酸異山梨酯組(P<0.05或<0.01)；尼可地爾組EX1后與EX2后HRR比較，P<0.01，與對照組比較，P<0.05。 結論 尼可地爾可促進冠心病Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，鉀通道可能作為重要機制參與其中；同時尼可地爾有利于HRR。

冠心?。荒峥傻貭?；Warm-up現(xiàn)象；鉀通道；運動試驗；心率恢復

冠心病Warm-up現(xiàn)象[1～3]是指發(fā)生于缺血性心臟病患者，由初次運動可以引發(fā)心絞痛癥狀的發(fā)作，但在間隔一定時間后的再次同等強度運動中,心絞痛的癥狀反而有所減輕或消失的現(xiàn)象。這是一種類似但并不等同于“缺血預適應”的心肌內(nèi)源性自我保護方式，國內(nèi)相關報道尚屬罕見。先前研究[4～6]證實，鉀通道阻滯劑可減弱或阻斷Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，并削弱或取消缺血心臟的自我保護作用。本研究旨在進一步觀察鉀通道開放劑尼可地爾對冠心病Warm-up現(xiàn)象的影響及患者運動后心率恢復(HRR)的變化，并與擴血管藥物單硝酸異山梨酯對比研究，從而探討Warm-up現(xiàn)象的潛在發(fā)生機制；同時評價尼可地爾在心絞痛治療領域更為廣泛的臨床應用價值與前景。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2014年1月～2015年9月入住石家莊市第一醫(yī)院心內(nèi)科慢性穩(wěn)定型心絞痛患者75例，其中男61例、女14例，年齡(55.41±4.65)歲，BMI(27.33±4.41)kg/m2，左室射血分數(shù)(LVEF)(55.41±4.67)%，心絞痛病程(68.32±20.94)個月。運動試驗陽性(即ST段水平型或下斜型壓低≥0.1 mV , 持續(xù) 2 min以上)，且經(jīng)冠脈造影證實至少單支冠脈狹窄度在70%～90%(除外左主干病變者)，肝腎功能正常，靜息心電圖正常。排除心臟瓣膜病、原發(fā)性心肌病、左室肥厚、急性心肌炎、心包炎，進展性傳導異常、服用過洋地黃類藥物、有Q波心肌梗死史等一系列可以影響心電圖ST-T結果判讀者，近期有急性心梗發(fā)作、高血壓(休息時BP≥180/120 mmHg)、未控制的嚴重心衰(LVEF≤45%)、心律失常以及下肢栓塞等不適合進行運動負荷試驗的患者。根據(jù)干預藥物不同將患者分為對照組、尼可地爾組、單硝酸異山梨酯組各25例。三組年齡、性別、病情、病程有可比性。本研究經(jīng)石家莊市第一醫(yī)院倫理委員會通過，符合倫理學標準，并已取得受試者知情同意。

1.2治療方法對照組采用常規(guī)治療，包括低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷、琥珀酸美托洛爾、阿托伐他汀等。尼可地爾組在常規(guī)治療基礎上加用尼可地爾口服， 5 mg/次，3次/d。單硝酸異山梨酯組在常規(guī)治療基礎上加用單硝酸異山梨酯口服，20 mg/次，2次/d。服藥周期均在6個月以上。

1.3運動試驗采用MGY-TM03運動踏車機(ELECTRCAL TRL ADMILL，美國DM software公司合作生產(chǎn))連接ECGLAB-S-B藍牙式心電運動負荷檢測系統(tǒng)(北京美高儀軟件技術有限公司生產(chǎn))進行自動聯(lián)機分析。運動前需停用相關抗心絞痛藥物至少24 h或其所用藥物3個半衰期以上(抗血小板藥物、急救口含的硝酸甘油及他汀類除外)，運動前24 h無心絞痛發(fā)作,無其他劇烈活動，限制飲酒、咖啡等興奮性飲料。運動當日均于服藥(尼可地爾及單硝酸異山梨酯)后2～3 h進入運動狀態(tài)。入選患者均需進行間隔15 min休息時間的連續(xù)2次運動踏車試驗(EX1，EX2)，運動試驗以50 W的功率開始，運動負荷量的增加值設為25 W/min。運動間隔患者采取半臥位休息。運動中每隔1 min監(jiān)測一次ECG，各個運動階段每隔2 min監(jiān)測一次血壓[6]。本研究終止運動的標準為達到該患者年齡相關最大心率(其中發(fā)生嚴重胸痛、嚴重心律失常、嚴重血流動力學異?；蛞蝮w力耗竭提前結束運動試驗者均未列入本研究之內(nèi))。

1.4主要監(jiān)測指標①缺血閾值(出現(xiàn)ST段壓低0.1 mV時的心率血壓乘積，簡稱RPP值)；②缺血發(fā)作時間(出現(xiàn)ST段壓低0.1 mV的時間，即T-STD)；③ST段恢復壓低0.05 mV時間；④極量運動時ST段壓低最大值(STDmax);⑤運動持續(xù)時間(ED)；⑥HRR[本研究主要觀察運動終止后1 min心率恢復值(變異性小、可靠性高[7])]。各心電圖指標的觀察與比較均以V4或V5導聯(lián)為主要標準[3]。

2　結果

2.1三組基本特征及臨床用藥情況比較三組各指標比較，P均>0.05。見表1。

表1　各組基本特征及臨床用藥情況比較[例 (%)]

2.2三組EX1與EX2中各項指標比較見表2?；A運動比較：三組患者在基礎運動時心率、血壓及RPP值方面組內(nèi)及組間相比差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。組內(nèi)比較：三組EX2較EX1各主要觀察指標如RPP、T-STD、ST段恢復壓低0.05 mV時間、STDmax及ED方面均有不同程度的改善(P均<0.05)。組間比較：單硝酸異山梨酯組在STDmax方面改善優(yōu)于對照組(P<0.05)；尼可地爾組在RPP、T-STD、ST段恢復壓低0.05 mV時間、STDmax方面均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.01)和單硝酸異山梨酯組(P<0.05)；而在ED方面三組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。HRR的比較：三組EX2與EX1相比，HRR的改善僅僅在尼可地爾組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且略優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表2　三組于兩次運動中各項指標比較±s)

組別n極量運動時心率(次/min)RPPED(s)ST段恢復0.05mV時間(s)STDmax(mm)HRR(次/min)對照組25 EX1137.08±9.73237.22±39.22538.32±68.74401.40±65.232.30±0.3713.48±3.04 EX2142.24±12.23△252.46±41.30△565.92±60.22△352.32±75.23△△2.22±0.36△#13.64±4.17尼可地爾組25 EX1145.28±10.44259.31±29.70557.32±92.52365.12±77.822.01±0.4316.84±3.03 EX2151.04±9.72△△277.24±22.00△△607.60±92.98△△281.72±81.61△△**#1.64±0.36△△**#18.76±3.96△△*單硝酸異山梨酯組25 EX1142.00±9.72247.34±29.90546.20±69.09380.44±83.702.20±0.3214.44±3.10 EX2148.00±12.20△261.29±23.12△578.12±66.65△320.36±88.00△△1.98±0.33△*15.00±3.82

注：與本組EX1比較，△P<0.05；△△P<0.01；與對照組EX2比較，*P<0.05，**P<0.01；與單硝酸異山梨酯組EX2比較，#P<0.05，##P<0.01

3　討論

Warm-up現(xiàn)象最早是在1772年，由英國William Heberden 醫(yī)生首次提出。因其在慢性穩(wěn)定型心絞痛患者身上發(fā)現(xiàn)故稱“Warm-up心絞痛”，又因其發(fā)生與間隔一定時間的反復運動相關，亦稱“First effort”心絞痛與“First hole”心絞痛[8]。這種現(xiàn)象可由缺血刺激或運動誘發(fā)，即通過預先“適當”的運動而“熱身”，進而提高隨后運動中心肌缺血耐受性，延緩心絞痛的再發(fā)作，減弱胸痛程度及心電圖上相應的缺血性表現(xiàn)，可有效保護缺血心臟[1,8]。

本研究顯示三組患者兩次運動相比，EX2各參數(shù)較EX1均有明顯改善(HRR除外)，包括缺血閾值提高、T-STD明顯后延、ST段恢復壓低0.05 mV時間明顯縮短、STDmax改善以及ED有所延長。表明間隔一定時間的運動即可觸發(fā)Warm-up效應。即先前運動對心臟造成的缺血刺激可使后續(xù)運動時心肌缺血的耐受性明顯增加，對缺血心臟提供潛在保護，RPP可以真正反映Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生[4]。本研究還發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯組僅在STDmax改善方面優(yōu)于對照組，說明單硝酸異山梨酯不影響Warm-up現(xiàn)象發(fā)生，而其ST段的改善可能與硝酸酯類藥物的擴血管效應有關。

眾所周知，IONA[9]與JCAD[10]大規(guī)模臨床研究證實尼可地爾可顯著降低心絞痛患者的全因病死率及主要心血管事件風險。目前，尼可地爾是首個應用于臨床的鉀通道開放劑，具有類硝酸酯和鉀通道開放劑的雙重藥理機制[11]。本研究顯示，尼可地爾組于兩次運動中在RPP提高、T-STD后延、ST段恢復壓低0.05 mV時間、STDmax方面改善度均明顯優(yōu)于對照組，同時明顯優(yōu)于單硝酸異山梨酯組，而在ED方面無明顯改善。表明尼可地爾具有促進Warm-up現(xiàn)象發(fā)生的效應，并使缺血心肌得以有效保護。這與Lindhardt 等[5]研究結果基本一致。而對比觀察硝酸酯類藥物對Warm-up現(xiàn)象的影響有限，推測尼可地爾對于Warm-up現(xiàn)象的貢獻也許更多依賴于其作為鉀通道開放劑而發(fā)揮作用，尚需未來進一步量效關系研究比對。

筆者先前研究及眾多國外學者均發(fā)現(xiàn)，鉀通道阻滯劑可以減弱甚至阻斷Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，從而削弱并取消機體對缺血心臟的自我保護[4～6]。而本研究顯示鉀通道開放劑可以有效促進Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生，使缺血心臟得以更為持久的保護。提示鉀通道可能在Warm-up現(xiàn)象的發(fā)生機制中扮演重要角色。

目前，HRR作為預測心血管疾病及心血管事件風險發(fā)生甚至全因病死率的有效獨立危險因子引發(fā)國內(nèi)外學者廣泛關注[12,13](通常采用Framingham心臟研究定義運動終止后1 min心率恢復值<18次/min為異常標準)。HRR越快，心率儲備越好，心臟突發(fā)事件發(fā)生率越低，也有人將其作為評價心功能狀態(tài)、冠脈病變程度、PCI術后再狹窄等的新指標之一[14,15]。有研究顯示，長期運動可有效提高HRR[16]，本試驗首次觀察短時間內(nèi)反復運動對HRR有無影響，結果發(fā)現(xiàn)對照組中兩次運動之后HRR雖有增加趨勢但無統(tǒng)計學意義，說明短時間反復間歇運動對HRR暫無影響；而僅在尼可地爾組顯示EX2后HRR的改善有組內(nèi)差異且優(yōu)于對照組，表明長期口服尼可地爾(本研究至少6個月)有利于HRR。從而提高心力儲備及活動耐力，降低心臟不良事件發(fā)生風險。

綜上所述，尼可地爾可有效促進Warm-up現(xiàn)象，明顯增強心臟缺血時的自我保護，鉀通道可能作為重要角色參與其中。同時長期口服尼可地爾有利于HRR快速恢復。本研究樣本量偏小，同時限于倫理道德因素與臨床研究的局限性，未能直接證實僅僅鉀通道開放與Warm-up現(xiàn)象發(fā)生的直接聯(lián)系，但為其潛在機制逐步闡明及未來基礎研究指引方向。

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Effect of a KATP channel opener nicorandil on Warm-up phenomenon and HRR

ZHENGMei1,LILizhuo,JIANGZhi′an,LILihong,LIANGYun,LIUJinbo

(1TheFirstHospitalofShijiazhuangCity,Shijiazhuang050011,China)

Objective To investigate the effects of nicorandil which is a KATP channel opener on the warm-up phenomenon and the changes of heart rate recovery (HRR) after sequential exercise test in patients with coronary artery disease. MethodsSeventy-five patients with chronic stable angina who had positive exercise and were angiographically proved that the stenosis degree was 70-90% in at least one major branch were selected. They were divided into the control group with conventional treatment (25cases), nicorandil group which was treated by the conventional treatment + 5 mg nicorandil, three times a day (25cases) and the isosorbide mononitrate group which was treated by the conventional treatment + 20 mg isosorbide mononitrate, twice a day (25cases). All of them underwent two cycles of exercise tests (EX1 and EX2) with interval of 15 min. We observed the ischaemic threshold values (the corresponding heart-rate systolic blood pressure, RPP), the time of reducing 0.1 mV ST-segment depression (T-STD), maximum STD (STD max), the recovery time to 0.05 mV ST-segment depression, whole exercise duration (ED) and the changes of HRR within and between the three groups. Results When we compared EX1 and EX2 among these three groups, each index of EX2 was improved as compared with that of EX1 (P<0.05). Compared with the control group, only STDmax was improved better in the isosorbide mononitrate group (P<0.05). The changes of RPP, T-STD, the recovery time to 0.05 mV ST depression and STDmax in the nicorandil group were better than those of the control group and the isosorbide mononitrate group (P<0.05 orP<0.01). There was significant difference in HRR between EX1 and EX2 (P<0.01), as well as between the nicorandil group and the control group (P<0.05).ConclusionsNicorandil promotes the occurrence of the warm-up phenomenon, and KATP channel may be as an important mechanism involved in the warm-up phenomenon. Meanwhile, nicorandil is beneficial to HRR.

coronary heart disease; nicorandil; Warm-up phenomenon; potassium channels; exercise test; heart rate recovery

石家莊市科技研究與發(fā)展指導計劃項目(141462993)。

鄭梅(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要研究方向為冠心病Warm-up現(xiàn)象的臨床研究。E-mail：doctorzhengmei@126.com

簡介：李立卓(1982-)，男，主治醫(yī)師，主要研究方向為冠心病介入與臨床。E-mail:doctorlilizhuo@126.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.17.002

R541.4

A

1002-266X(2016)17-0005-04

2016-01-13)