幽門螺桿菌陽性十二指腸潰瘍按潰瘍面積大小分層治療策略探討

李丙生許岸高甘愛華周曾芬劉尚忠余中貴

?

幽門螺桿菌陽性十二指腸潰瘍按潰瘍面積大小分層治療策略探討

李丙生1許岸高1甘愛華1周曾芬2劉尚忠3余中貴1

目的探討幽門螺桿菌（H.pylori）感染的十二指腸潰瘍（DU）按潰瘍面積大小分層治療策略的可行性。方法148例合并H.pylori感染的DU按潰瘍面積大小分層治療，按潰瘍面積大小分成SDU組（小面積組，潰瘍面積≤1 cm2，再隨機分成A、B兩組）與LDU組（大面積即C組）。A組：埃索美拉唑20mg，阿莫西林1.0 g，2次/d，莫西沙星0.4g，1次/ d，療程10 d；B組與C組同A組方案，療程結(jié)束后再用埃索美拉唑20mg，1次/d，維持4周。在療程結(jié)束后4周復(fù)查胃鏡并檢測H.pylori，潰瘍愈合者半年后再復(fù)查胃鏡。結(jié)果三組療程結(jié)束后4周H.pylori根除率、潰瘍愈合率，按ITT、PP分析分別為：A組，88.23%/90.00%、90.20%/90.00%；B組，88.00%/91.67%、92.00%/95.83%；C組，87.21%/89.13%、89.36%/91.36%。三組間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），三組潰瘍愈合者半年后均無復(fù)發(fā)。結(jié)論H.pylori陽性DU按潰瘍面積大小分層治療策略是可行的，有利于推進DU治療的個體化管理。

【關(guān)健詞】幽門螺桿菌；十二指腸潰瘍；藥物治療；大小

十二指腸潰瘍（DU）患者的幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）感染率高達90%，H.pylori感染DU均須行H.pylori根除，這已成為人們的共識。然而DU在完成根除H.pylori治療后，對其抑酸維持治療的必要性存在爭議［1-4］。目前國內(nèi)外有不少研究發(fā)現(xiàn)，對大多數(shù)DU患者HP根治后進行抑酸維持治療是無益的［1，3-6］。因此，本研究通過按DU潰瘍面積大小分成小面積潰瘍（SDU）治療組、SDU對照組、大面積（LDU）治療組，在統(tǒng)一采用埃索美拉唑＋阿莫西林＋莫西沙星三聯(lián)10 d療法后，各組使用不同的維持治療方案進行病例對照研究，旨在探討DU按潰瘍面積大小分層治療策略的可行性。

資料與方法

一、一般資料

收集2011年8月至2013年8月間，在惠州市第一人民醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院門診或住院的H.pylori陽性DU 148例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的《消化性潰瘍中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》［7］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有胃十二指腸手術(shù)史者；②妊娠及哺乳期者；③合并有胃、食管潰瘍者；④單個潰瘍直徑＞1.5mm；⑤內(nèi)鏡下Forrest分級為Ⅰa-Ⅱa者；⑥近2～4周服用過抗生素或抑酸劑者；⑦需使用激素或NASID者；⑧合并胃食管反流病；⑨惡性腫瘤者；⑩對治療方案藥物過敏者；11年齡＜18歲或大于65歲。148例病人按DU潰瘍面積大小分成SDU組（小面積再分成A、B兩組）與LDU組（大面積即C組）。三組基線資料具有可比性（見表1）。均獲得所有參與的病人或家屬的知情同意書及醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1　三組患者基線資料比較

二、治療方法

A組：埃索美拉唑（阿斯利康公司）20mg，阿莫西林片劑（國產(chǎn)）1.0 g，2次/d，莫西沙星（拜耳公司）0.4 g，1次/d，療程10 d；B組與C組均同A組方案，療程結(jié)束后繼用埃索美拉唑20mg，1次/d，維持4周。

三、H.pylori檢測方法

參照2007年《第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告》診斷標(biāo)準(zhǔn)確定，采用胃鏡下活檢取胃竇部黏膜2～3塊，行快速尿素酶試驗，觀察時間為30min，或行13C-UBT，兩者之一陽性定為H.pylori感染。復(fù)查時兩者之一陰性定為H.pylori根除。

四、潰瘍面積大小判定

由具有5年以上胃腸鏡操作經(jīng)驗的2位內(nèi)鏡醫(yī)師在胃鏡下進行潰瘍面積的大小判定。A組與B組均為小面積潰瘍（SDU），潰瘍總面積≤1 cm2；C組為大面積潰瘍（LDU），潰瘍總面積＞1 cm2。

五、DU愈合標(biāo)準(zhǔn)

胃鏡下潰瘍面消失或呈現(xiàn)紅色（S1期）或白色（S2期）瘢痕，否則為未愈合。

六、安全性評價

治療后每周詢問并記錄每個病人的不良反應(yīng)（包括類型、時間、嚴(yán)重性、處理措施、結(jié)果等）。

七、統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件包，潰瘍愈合率和H.pylori根除率分別按符合方案（PP）和按意向性（ITT）分析法計算和分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用F檢驗。

結(jié)果

一、各組療效比較

148例DU患者納入研究，實際完成144例（97.30%），其中1例拒絕胃鏡復(fù)查，1例失訪，2例因不良反應(yīng)未完成服藥療程。三組間H.pylori根除率及潰瘍愈合率（按PP或ITT分析）無均統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2　三組潰瘍愈合率和H.pylori根除率比較

二、安全性

A組惡心1例，頭暈2例，腹瀉1例，發(fā)生率為7.84%；B組惡心1例，皮疹1例，頭疼2例，頭暈1例，發(fā)生率為

10.00%；C組惡心1例，頭疼1例，皮疹1例，頭暈2例，發(fā)生率為10.63%。B、C兩組各1例皮疹患者停藥，退出觀察。

三、DU復(fù)發(fā)率

在未能根除H.pylori的4例潰瘍愈合患者中，有3例參與隨訪，半年潰瘍復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率33.33%；而在根除H. pylori潰瘍愈合的134例患者中，有102例參與隨訪，半年潰瘍均無復(fù)發(fā)。

討論

自上個世紀(jì)Schwartz′s提出的“無酸無潰瘍”的理論以來，抑酸劑就成了DU的治療主力，盡管可使90%的DU愈合，但DU的復(fù)發(fā)率居高不下，可達80%。DU高復(fù)發(fā)率的自然史一直困繞著人們。直到H.pylori感染發(fā)現(xiàn)并證實是DU發(fā)生的最主要原因，人們才弄清DU頻繁復(fù)發(fā)的主因是H. pylori感染，根除H.pylori后DU可愈合，并可避免復(fù)發(fā)，實現(xiàn)徹底治愈的目的。由于近年來H.pylori根除治療的廣泛開展，導(dǎo)致H.pylori耐藥菌株的增多，根除失敗率不斷增加［8］。含PPI的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率已降至65%～78%［9］。盡管出現(xiàn)了含鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法等，以求更高的H.pylori根除率［10-11］，然而其安全性、療程、劑量、療效等方面仍未明確［11］。因此，急需對現(xiàn)有的方案進行改進或更新。其中，對含莫西沙星的三聯(lián)療法中抗生素的優(yōu)化選擇倍受關(guān)注，其H.pylori根除率能達90%［12］。且發(fā)現(xiàn)其10 d療法的H.pylori根除率與含含鉍劑的四聯(lián)14d療法的相當(dāng)［13-14］，且前者病人的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低、依從性高［13］。本研究發(fā)現(xiàn)含莫西沙星的三聯(lián)10 d療法，無論是ITT分析，還是PP分析，H.pylori根除率均達90%左右，與國內(nèi)外其他研究結(jié)果一致［12，15］。因此，對含莫西沙星的三聯(lián)方案療效值得深入論證。

盡管PU的藥物治療方法日趨完善，但隨著PPI的大規(guī)模的臨床泛用，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，PPI存在不少的安全隱患［16］。因此人們開始越來越注重PPI的規(guī)范性用藥的重要性及現(xiàn)實意義。至今，無論采取何種根除HP的方案，在完成1個療程后，是否需維持治療DU尚存不同觀點［1-3，5］：多數(shù)人認(rèn)為，由于DU的原因與病機較復(fù)雜，1～2周治療，潰瘍難以愈合，即使愈合了，愈合的質(zhì)量也不高，需要繼續(xù)抑酸分泌治療一定時間；有人則認(rèn)為根除了H.pylori就可治潰瘍病，無H.pylori潰瘍也不會復(fù)發(fā)，不必要抑酸維持治療。

在本研究中，我們按潰瘍面積大小進行分層治療發(fā)現(xiàn)，在SDU患者中，與單純根除H.pylori治療方案相比。4周維持抑酸治療患者，按ITT及PP分析，H.pylori根除率、潰瘍愈合率均無明顯差異，兩組半年后潰瘍復(fù)發(fā)率亦無明顯差異。這與國內(nèi)其他類似研究得出的結(jié)論一致［1，3，5-6，17］，這表明根除H.pylori后，是否進行抑酸維持治療，對SDU患者的潰瘍愈合進程及質(zhì)量無明顯影響。但目前這些研究都沒有考慮DU潰瘍面積大小對治療效果影響。一般認(rèn)為，大潰瘍（直徑＞1.5 cm）、深潰瘍或并有活動性出血的DU患者，抗H.pylori治療后潰瘍愈合較差，需繼續(xù)給予抑酸維持治療［18］。因此，本研究對LDU患者，仍采取傳統(tǒng)的治療方案，我們得出H.pylori根除率、潰瘍愈合率均與SDU患者無顯著差異。三組DU均無復(fù)發(fā)。由此可見，按H.pylori感染DU潰瘍面積大小分層治療策略，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)患者個體化精細(xì)管理理念。由于本研究樣本量較少、論證強度不大，若能獲得進一步論證。有利于減少患者潛在PPI的不良反應(yīng)，減輕部分DU患者的負(fù)擔(dān)，提高患者的依從性。

［1］龔飛躍，陳劍鳴，陳渝萍.十二指腸球部潰瘍根除幽門螺桿菌治療后抑酸劑維持治療的必要性研究［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2003，24（5）：528-529.

［2］王崇文.消化性潰瘍的抗幽門螺桿菌與抑酸維持治療［J］.中華消化雜志，2002，22（2）：69.

［3］Dupas JL，Corallo J，Helbert T，et al.Acid suppression therapy is not required after one-week anti-Helicobacter pylori triple therapy for duodenalulcer healing［J］.Gastroenterol Clin Biol，2000，24（6-7）：638-643.

［4］傅麗霞，羅鳴.十二指腸潰瘍患者根除幽門螺桿菌后抑酸維持治療的療效研究［J］.胃腸病學(xué)，2012，17（5）：297-299.

［5］Pregun I，Herszenyi L，JuhaszM，etal.［Is the successfuleradication of Helicobacter pylorisufficient for the healing of peptic ulcer?［J］. Orv Hetil，2006，147（10）：435-439.

［6］葉斌，何偉莉，陳利堅.十二指腸球部霜斑樣潰瘍根除幽門螺桿菌后抑酸維持治療的必要性研究［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（18）：3359-3360.

［7］張萬岱，李軍祥，陳治水，等.消化性潰瘍中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見（2011o天津）［J］.現(xiàn)代消化及介入診療，2012，17（3）：177-180.

［8］VakilN.H.pylori treatment：new wine in old bottles［J］.Am JGastroenterol，2009，104（1）：26-30.

［9］VakilN，Lanza F，Schwartz H，etal.Seven-day therapy for Helicobacter pylori in the United States［J］.A liment Pharmacol Ther，2004，20（1）：99-107.

［10］陳羽，吳禮浩，何興祥.中國序貫療法與三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染薈萃分析［J］.世界華人消化雜志，2009，17（32）：3365-3369.［11］中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組，劉文忠，謝勇，等.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告［J］.中華消化雜志，2012，32（10）：655-661.

［12］Nista EC，CandelliM，Zocco MA，etal.M oxifloxacin-based strategies for first-line treatmentof Helicobacter pylori infection［J］.A limentPharmacol Ther，2005，21（10）：1241-1247.

［13］Cheon JH，Kim N，Lee DH，etal.Efficacy ofmoxifloxacin-based triple therapy as second-line treatment for Helicobacter pylori infection［J］.Helicobacter，2006，11（1）：46-51.

［14］Kang JM，Kim N，Lee DH，etal.Second-line treatment for Helicobacter pyloriinfection：10-daymoxifloxacin-based triple therapy versus 2-week quadruple therapy［J］.Helicobacter，2007，12（6）：623-628.

［15］劉杰，龔利平，賴福英，等.艾普拉唑聯(lián)合莫西沙星三聯(lián)根除幽門螺桿菌療效觀察［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2010，27（11）：597-598.

［16］張志堅，江傳燊.質(zhì)子泵抑制劑致非抑酸相關(guān)性不良反應(yīng)［J］.中國處方藥，2013，11（1）：35-37.

［17］Hosking SW，Ling TK，Chung SC，etal.Duodenalulcerhealing by eradication of Helicobacter pyloriwithout anti-acid treatment：random ised controlled trial［J］.Lancet，1994，343（8896）：508-510.

［18］Lai KC，HuiWM，Wong BC，et al.U lcer-healing drugs are required aftereradication of Helicobacter pylori in patientsw ith gastric ulcerbutnotduodenalulcerhaemorrhage［J］.Aliment Pharmacol Ther，2000，14（8）：1071-1076.

（本文編輯：王新穎）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.01.034

1 516003惠州市第一人民醫(yī)院；2 650032昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院；3 512026韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院

廣東省自然基金（2015A 030310057），廣東省科技計劃項目（2103B021800079），廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)基金（A2013788、2014812）

許岸高，E-mail：angao62@21cn.com

（2015-10-08）