加味生脈顆粒對氣陰兩虛、血瘀水停型慢性心力衰竭患者炎癥因子水平的影響

李　琳　劉立壯　宋郁珍　杜鴻瑤　戴　玉河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)：心內(nèi)二科，河北唐山063000

加味生脈顆粒對氣陰兩虛、血瘀水停型慢性心力衰竭患者炎癥因子水平的影響

李琳劉立壯宋郁珍杜鴻瑤戴玉
河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)：心內(nèi)二科，河北唐山063000

目的探討加味生脈顆粒治療氣陰兩虛、血瘀水停型慢性心力衰竭的臨床效果及其對炎癥因子水平的影響，并探尋其可能的作用機(jī)制。方法將2014年3月～2015年3月河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)：收治的60例氣陰兩虛、血瘀水停型慢性心力衰竭患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（30例）與試驗組（30例）。對照組采取常規(guī)治療，試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用加味生脈顆?？诜?，10 d為1個療程，觀察3個療程。比較兩組患者中醫(yī)證候療效及治療前后左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室收縮末期容積（LVESV）、腦鈉肽（BNP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。結(jié)果試驗組患者治療后中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者LVEF顯著高于治療前，且試驗組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者LVESD、LVESV均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者BNP、IL-6、IL-17、TNF-α水平均較治療前顯著降低，且試驗組較對照組降低更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論加味生脈顆粒可以提高氣陰兩虛、血瘀水停型慢性心力衰竭患者的臨床療效，改善患者心功能及預(yù)后，在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與進(jìn)一步抑制IL-6、IL-17、TNF-α表達(dá)水平有關(guān)。

加味生脈顆粒；慢性心力衰竭；炎癥因子

[Abstract]Objective To investigate c1inica1 effect of Modified Shengmai Granu1es in the treatment of chronic heart fai1ure of qi and yin deficiency,b1ood and f1uid stasis and inf1uence on inf1ammatory factor,and exp1ore its possib1e mechanism.Methods 60 patients with chronic heart fai1ure of qi and yin deficiency,b1ood and f1uid stasis in Traditiona1 Chinese Medicine Hospita1 of Tangshan City,Hebei Province from March 2014 to March 2015 were divided into contro1 group(30 cases)and experimenta1 group(30 cases)according to random number tab1e method.Contro1 group was treated with routine treatment.On the basis of conventiona1 treatment,experimenta1 group was treated with Modified Shengmai Granu1es,10 days for 1 course,3 courses of treatment were observed.Chinese medicine symptom efficacy,1eft ventricu1ar ejection fraction(LVEF),1eft ventricu1ar end systo1ic diameter(LVESD)and 1eft ventricu1ar end systo1ic vo1ume(LVESV),BNP,IL-6,IL-17,TNF-α 1eve1s before and after treatment between two groups were compared. Results After treatment,Chinese medicine symptom efficacy in experimenta1 group was significant1y better than that in contro1 group,with statistica1 difference(P＜0.05).After treatment,LVEF in two groups were higher than those before treatment,experimenta1 group was higher than that contro1 group,with statistica1 differences(P＜0.05).After treatment, LVESD,LVESV in two groups were 1ower than those before treatment,experimenta1 group was 1ower than that of contro1 group,with statistica1 differences(P＜0.05).After treatment,BNP,IL-6,IL-17,TNF-α 1eve1s in two groups were significant1y 1ower than those before treatment,experimenta1 group was 1ower than that of contro1 group,with statistica1 differences(P＜0.05).Conclusion Modified Shengmai Granu1es can improve c1inica1 effect of chronic heart fai1ure patients of qi and yin deficiency,b1ood and f1uid stasis,improve cardiac function and prognosis.To a certain extent,improve the patient′s qua1ity of 1ife.The mechanism may be re1ated to further 1ower the 1eve1s of IL-6,IL-17 and TNF-α 1eve1s.

[Key words]Modified Shengmai Granu1es;Chronic heart fai1ure;Inf1ammatory factor

慢性心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，為各種心血管疾病的終末階段，其發(fā)病率高，且近期心力衰竭的發(fā)病率仍繼續(xù)增長，為內(nèi)科常見的危重癥。目前已經(jīng)明確，心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的最重要機(jī)制。已有多項研究證實，炎癥細(xì)胞因子參與心室重構(gòu)，進(jìn)一步損傷心肌和促使心功能惡化，在慢性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[1]。慢性心力衰竭臨床上主要表現(xiàn)為心悸、胸悶、胸痛、喘憋、乏力、平臥不能、口唇發(fā)紺、腹脹、尿少、指凹性水腫等。類屬于祖國醫(yī)學(xué)“喘證”“水腫”“胸痹”“怔忡”“痰飲”等范疇。加味生脈顆粒是在古方生脈散基礎(chǔ)上衍生，具有益氣養(yǎng)陰、化瘀利水等功效。本文選用加味生脈顆粒作為研究用藥，為治療氣陰兩虛、血瘀水停型慢性心力衰竭提供確實可行的臨床依據(jù)，并闡明其可能的作用機(jī)制。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年3月～2015年3月河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)：（以下簡稱“我：”）心內(nèi)科收治的60例氣陰兩虛、血瘀水停型慢性心力衰竭患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組30例，試驗組30例。對照組男18例，女12例；平均年齡（61.32±7.26）歲；平均病程（8.16±3.62）年；平均體重指數(shù)（BMI）（27.10± 2.11）kg/m2；心功能分級Ⅱ級13例，Ⅲ級17例。試驗組男16例，女14例；平均年齡（60.52±8.14）歲；平均病程（8.44±3.52）年；平均BMI（26.65±2.32）kg/m2；心功能分級Ⅱ級11例，Ⅲ級19例。兩組患者年齡、性別、病程、心功能分級、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華心血管病雜志編輯委員會發(fā)布的《慢性心力衰竭診斷治療指南》[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②心功能分級評定參照美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）制訂的心功能分級標(biāo)準(zhǔn)，為Ⅱ～Ⅲ級；③中醫(yī)診斷及辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥70歲；②嚴(yán)重肝腎功能障礙者；③惡性腫瘤及感染性疾?。虎車?yán)重心律失常、急性肺水腫、急性冠脈綜合征者；④合并精神疾病患者；⑤妊娠及哺乳期婦女；⑥3個月內(nèi)參與其他臨床藥物實驗者。

1.4方法

1.4.1治療方法用藥原則參照《慢性心力衰竭診斷治療指南》[2]。兩組均予患者臥床休息、低鹽低脂飲食、吸氧等一般治療，在此基礎(chǔ)上，對照組：常規(guī)西藥治療，據(jù)患者實際病情需要，予以正性肌力藥物、利尿劑、血管擴(kuò)張劑以強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、減輕心臟負(fù)荷，適當(dāng)應(yīng)用β受體阻滯劑。試驗組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，予加味生脈顆?？诜看?劑，分早、晚2次溫開水沖服。10 d為1個療程，觀察3個療程。加味生脈顆粒基本方：紅參10 g、麥冬10 g、五味子10 g、黃芪50 g、丹參20 g、生地10 g、赤芍10 g、澤瀉10 g、紅花10 g、豬苓10 g、葶藶子20 g、桔梗10 g。以上藥物均為廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)的中藥配方顆粒，生產(chǎn)批號：5112713。

1.4.2檢測方法心臟彩超：①儀器使用PHILIPS SONOS 5500彩色多普勒超聲心動圖儀，記錄患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）及左室收縮末期容積（LVESV）。②方法由我：功能科同一名醫(yī)師使用同一個儀器進(jìn)行操作完成。

血樣檢測：所有受試對象分別于治療前和治療3個療程后，早晨空腹采取靜脈血5 mL，3000 r/min離心15 min，提取的部分血清置于-80℃冰箱中保存，采用ELISA檢測相關(guān)炎癥因子[白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]，操作過程嚴(yán)格按說明書操作程序進(jìn)行。采用雙抗夾心免疫熒光法測定血漿腦鈉肽（BNP）濃度。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]。顯效：主證及次證基本消失，中醫(yī)癥狀積分減少≥70%；有效：主證及次證部分消失，中醫(yī)癥狀積分減少30%～＜70%；無效：主證及次證未見好轉(zhuǎn)或加重，中醫(yī)癥狀積分減少＜30%。總有效=顯效+有效。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

在推進(jìn)文明養(yǎng)犬這個問題上，我們既不能用惡犬傷人事件否認(rèn)犬是人類的朋友，也不能以“犬是人類的朋友”為由和稀泥，搗糨糊，為不文明養(yǎng)犬行為脫責(zé)。只有立好規(guī)矩、管好人，你的愛犬才可能成為別人眼里的朋友。

2　結(jié)果

2.1兩組中醫(yī)證候療效比較

兩組中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組中醫(yī)證候療效比較[n（%）]

2.2兩組治療前后心功能指標(biāo)及BNP水平比較

兩組治療前LVEF、LVESD、LVESV、BNP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后LVEF顯著高于治療前，且試驗組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后LVESD、LVESV及BNP水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組治療前后心功能指標(biāo)及BNP水平比較（±s）

表2　兩組治療前后心功能指標(biāo)及BNP水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVESD：左室收縮末期內(nèi)徑；LVESV：左室收縮末期容積；BNP：腦鈉肽

組別LVEF（%）LVESD（mm）LVESV（mL）BNP（ng/mL）對照組（n=30）治療前治療后試驗組（n=30）治療前治療后37.42±3.12 40.68±3.36*53.31±3.19 46.62±3.50*66.59±4.37 57.78±4.29*1082.75±136.32 712.82±60.11*36.73±3.34 49.92±3.54*△53.95±4.02 40.86±3.03*△67.23±4.53 51.56±4.19*△1101.04±140.09 427.58±62.49*△

2.3兩組治療前后炎癥因子水平比較

兩組治療前IL-6、IL-17、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后IL-6、IL-17、TNF-α水平均較治療前降低，且試驗組較對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3　兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

表3　兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-17：白細(xì)胞介素-17；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

組別IL-6（ng/L）IL-17（pg/mL）TNF-α（ng/L）對照組（n=30）治療前治療后試驗組（n=30）治療前治療后68.63±16.10 55.48±11.40*13.42±3.12 10.84±3.06*16.23±4.53 13.78±4.19*69.23±18.09 47.32±9.16*△14.23±3.34 7.92±2.84*△15.59±4.37 10.56±4.31*△

3　討論

心力衰竭是一種持續(xù)發(fā)展并不斷惡化的疾病，一旦發(fā)病，即使病情穩(wěn)定，在各種病理生理變化的影響下，心力衰竭仍可自身不斷發(fā)展，促使心功能不斷惡化，最終走向死亡。目前心力衰竭具體的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，但已經(jīng)明確：心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的最重要機(jī)制。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活也參與了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。近年來，隨著拮抗激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物（如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑以及β受體阻滯劑等）的應(yīng)用，雖然在一定程度上改善了慢性心力衰竭患者的預(yù)后，降低了心力衰竭患者的死亡率[9-12]，但其仍然持續(xù)存在較高的死亡率，提示除了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活外，還應(yīng)該存在尚未闡明的發(fā)病機(jī)制。

近年來，大量研究顯示，心力衰竭時，許多炎癥因子在機(jī)體外周血循環(huán)及心肌局部均呈高表達(dá)，且發(fā)現(xiàn)其在外周的表達(dá)水平與心力衰竭的預(yù)后有密切的關(guān)系，在心肌重構(gòu)過程中起重要作用[13-16]。血清TNF-α、IL-6主要是由激活的單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)分泌的細(xì)胞炎癥因子，具有多重生物效應(yīng)，兩者可導(dǎo)致左心室功能失調(diào)，加重心功能惡化，從而加速肺水腫形成。血清TNF-α等細(xì)胞因子水平升高是慢性心力衰竭患者死亡的獨立預(yù)測因子[17]。在介導(dǎo)心肌細(xì)胞表型中，血清IL-6與高血壓起相同的作用，是心室重構(gòu)過程中潛在的重要因素[18]。Kadokami等[19]在實驗中發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者外周血中存在大量炎癥因子，例如TNF-α、IL-6，可使心力衰竭不斷惡化。Askevo1d等[20]亦研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者外周血循環(huán)中IL-6、白血病抑制因子、心肌營養(yǎng)蛋白水平均升高，并且與左室功能減低密切相關(guān)。

IL-17是一種強(qiáng)力促炎癥因子，它的生物學(xué)作用與其能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌IL-6和具有誘導(dǎo)核因子κB/分裂素活化的功能相關(guān)[21]。相關(guān)實驗發(fā)現(xiàn)，在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心力衰竭模型中，IL-17具有調(diào)控RANKL/OPG和MMP/TMP系統(tǒng)表達(dá)的作用，因此IL-17具有促進(jìn)心力衰竭大鼠心肌纖維化，參與心肌重構(gòu)的作用[22]。因此阻斷這些細(xì)胞因子的激活，延緩心肌重構(gòu)，可在一定程度上減慢心力衰竭的進(jìn)程[23-24]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組患者治療后中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后LVEF顯著高于治療前，且試驗組治療后高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后LVESD、LVESV均低于治療前，且試驗組治療后低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后BNP、IL-6、IL-17、TNF-α水平均較治療前顯著降低，且試驗組治療后較對照組降低更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合加味生脈顆粒可明顯改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，提高患者的心功能及改善預(yù)后，在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量，并降低死亡率，其作用機(jī)制可能與進(jìn)一步抑制IL-6、IL-17、TNF-α表達(dá)水平及延緩心室重構(gòu)有關(guān)，從而為中西醫(yī)結(jié)合治療慢性心力衰竭提供新思路、新靶點，其具有重要的臨床意義。

[1]Ahn J，Kim J.Mechanisms and consequences of inf1ammatory signa1ing in the myocardium[J].Curr Hypertens Rep，2012，14（6）：510-516.

[2]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-118.

[3]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：77-84.

[4]曲鳳，田盈.淺述心力衰竭的病因病機(jī)[J].河南中醫(yī)，2014，34（4）：629-631.

[5]毛靜遠(yuǎn).中醫(yī)藥在心力衰竭治療中的應(yīng)用研究述評[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015，13（1）：3-5.

[6]李琳，杜鴻瑤，劉立壯，等.益氣養(yǎng)陰活血法治療慢性心力衰竭的研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25（2）：152-154.

[7]孟偉，王希法，馬蘇林，等.基于古籍醫(yī)案文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的心力衰竭用藥分析[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（3）：898-900.

[8]馮燕.生脈散輔助曲美他嗪治療缺血性心肌病心力衰竭41例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，19（1）：56-57.

[9]秘紅英，郎艷松，李曉琳，等.慢性心力衰竭病機(jī)及治療研究進(jìn)展[J].中醫(yī)雜志，2014，55（16）：1430-1432.

[10]Gage JR，F(xiàn)onarow G，Hami1ton M，et a1.Beta b1ocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy is associated with decreased Th1/Th2 cytokine ratios and inf1ammatory cytokine production in patients with chronic heart fai1ure[J].Neuroimmunomodu1ation，2004，11（3）：173-180.

[11]Jessup M，Brozena S.Heart fai1ure[J].N Eng1 J Med， 2003，348（20）：2007-2018.

[12]徐惠，崔飛飛.ARB與ACEI對陳舊性心肌梗死合并心衰患者心功能及血清hs-CRP水平的影響[J].山東醫(yī)藥，2013，53（44）：39-41.

[13]von Haeh1ing S，Schefo1d JC，Lainscak M，et a1.Inf1ammatory biomarkers in heart fai1ure revisited：much more than innocent bystanders[J].Heart Fai1 C1in，2009，5（4）：549-560.

[14]Gu11estad L，Ue1and T，Vinge LE，et a1.Inf1ammatory cytokines in heart fai1ure：mediators and markers[J].Cardio1ogy，2012，122（1）：23-35.

[15]Anker SD，von Haeh1ing S.Inf1ammatory mediators in chronic heart fai1ure：an overview[J].Heart，2004，90（4）：464-470.

[16]周云艷，孔一慧，李為民.心力衰竭與炎性細(xì)胞因子相關(guān)研究新進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2014，35（5）：543-546.

[17]Damas JK，Gu11estad L，Aukrust P.Cytokines as new treatment targets in chronic heart fai1ure[J].Curr Contro1 Tria1s Cardiovasc Med，2001，2（6）：271-277.

[18]Me1éndez GC，McLarty JL，Levick SP，et a1.Inter1eukin 6 mediates myocardia1 fibrosis，concentric hypertrophy，and diasto1ic dysfunction in rats[J].Hypertension，2010，56（2）：225-231.

[19]Kadokami T，F(xiàn)rye C，Lemster B，et a1.Anti-tumor necrosis factor-α antibody 1imits heart fai1ure in a transgenic mode1[J].Circu1ation，2001，104（10）：1094-1097.

[20]Askevo1d ET，Gu11estad L，Dah1 CP，et a1.Inter1eukin-6 signa1ing so1ub1e g1ycoprotein 130，and inf1ammation in heart fai1ure[J].Curr Heart Fai1 Rep，2014，11（2）：146-155.

[21]Mi11s KH.Induction，function and regu1ation of IL-17-producing T ce11s[J].Eur J Immuno1，2008，38（10）：2636-2649.

[22]Feng W，Li W，Liu W，et a1.IL-17 induces myocardia1 fibrosis and enhances RANKL/OPG and MMP/TIMP signa1ing in isoprotereno1-induced heart fai1ure[J].Exp Mo1 Patho1，2009，87（3）：212-218.

[23]錢玉紅，李爭，魏國清，等.芪藶強(qiáng)心膠囊輔治對慢性心力衰竭患者血清細(xì)胞因子的影響[J].疑難病雜志，2013，12（4）：264.

[24]胡智華，張芳齡，方智敏，等.慢性心力衰竭患者血清白細(xì)胞介素-23的變化及其臨床意義[J].嶺南心血管病雜志，2015，21（6）：835-838.

Influence of Modified Shengmai Granules on inflammatory factor in chronic heart failure Patients of qi and yin deficiency,blood and fluid stasis

LI LinLIU LizhuangSONG YuzhenDU HongyaoDAI Yu
Department Two of Cardio1ogy,Traditiona1 Chinese Medicine Hospita1 of Tangshan City,Hebei Province,Tangshan 063000,China

R541.6

A

1673-7210（2016）04（a）-0069-04

河北省中醫(yī)藥管理局科研計劃項目（2014252）。

李琳（1974-），女，副主任醫(yī)師；研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病。

（2015-12-29本文編輯：李亞聰）