SIB-IMRT技術在局部晚期肢體軟組織肉瘤外科邊界的確定與療效*

周　洋，周　寧，謝鵬鳴，許素玲，白靖平△

(新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院：1.骨與軟組織科；2.腫瘤內科；3.放療中心，烏魯木齊 830011)

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論著·臨床研究

SIB-IMRT技術在局部晚期肢體軟組織肉瘤外科邊界的確定與療效*

周洋1，周寧2，謝鵬鳴1，許素玲3，白靖平1△

(新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院：1.骨與軟組織科；2.腫瘤內科；3.放療中心，烏魯木齊 830011)

目的評價術前同步推量調強放射治療(SIB-IMRT)技術應用于四肢軟組織肉瘤(STS)外科邊界中的臨床療效。方法將SIB-IMRT技術應用于32例局部晚期肢體STS患者的外科邊界中。處方劑量：計劃靶區(qū)(PTV) DT 42.0～45.0 Gy(15 f，3周)全程同步推量外科邊界靶區(qū)(GTVs) DT 45.0～52.5 Gy(15 f，3周)，5～7野；放療結束后3～6周手術。測量SIB-IMRT前、后肢體周徑及腫瘤大小；根據(jù)CTCAE4.0標準評價急性放射性皮膚損傷情況。結果SIB-IMRT前、后患肢肢體周徑分別為(52.84±18.84)、(50.53±18.56)cm，周徑平均縮小(2.31±1.98)cm，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；SIB-IMRT反應率為81.3%(26/32)，SIB-IMRT后部分緩解(PR)14例，病灶穩(wěn)定(SD)18例；隨訪12～36個月，4例肺轉移，5例死亡，4例復發(fā)，無復發(fā)中位生存時間為15個月；急性放射性皮膚損傷1級26例，2級4例，3級2例。結論SIB-IMRT技術應用于局部晚期的四肢STS外科邊界近期療效確切，可縮短放療療程，患者耐受性較好。

同步推量調強放療;軟組織肉瘤;外科邊界;放射療法;治療結果

四肢軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)的主要治療方法是手術切除，但術后復發(fā)率較高。手術方式不同其復發(fā)率也不盡相同。廣泛切除和根治性切除的復發(fā)率分別為15%～20%和小于5%。由于根治性切除會較大程度的損傷肢體功能，因此，臨床上以廣泛切除作為手術目標。許多四肢STS患者就診時屬局部晚期[1]，腫瘤毗鄰神經(jīng)、血管及骨骼等重要解剖結構，因無安全外科邊界無法廣泛切除。因此，通過各種輔助治療技術使腫瘤體積減小、假包膜增厚、邊界清楚，以達到局部降期是十分必要的[2]。STS術前放療的療效已得到肯定，但各中心均以常規(guī)放療為主[3]，常規(guī)放療存在療程長和晚期并發(fā)癥相對較高等缺點[4]，制約了臨床應用。本研究采用同步推量調強放療(simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy，SIB-IMRT)技術對局部晚期的四肢STS患者進行術前放療，在腫瘤毗鄰重要結構的部位同步提高放療劑量，縮短療程，減少放療并發(fā)癥，為保肢手術創(chuàng)造條件。目前在軟組織肉瘤治療領域中SIB-IMRT技術在國內外尚未得到廣泛應用，本研究通過臨床病例總結，評價SIB-IMRT技術應用于局部晚期四肢STS安全外科邊界中的初步療效。

1　資料與方法

1.1一般資料收集本院2012年1月至2014年1月收治的局部晚期四肢STS患者32例。其中男20例，女12例；年齡14～66歲，中位年齡34.5歲，≤18歲2例、>18～50歲18例、>50歲12例；病理類型：惡性神經(jīng)鞘瘤2例，滑膜肉瘤8例，上皮樣肉瘤2例，尤文氏肉瘤4例，多形性肉瘤(惡性纖維組織細胞瘤)4例，纖維肉瘤6例，脂肪肉瘤4例，原始神經(jīng)外胚層腫瘤(PNET)2例；部位：小腿10例，大腿12例，上臂10例；美國癌癥分期聯(lián)合委員會(AJCC)分期：Ⅱb期14例，Ⅲ期：18例；32例患者術前SIB-IMRT后均行顯微鏡下切緣無腫瘤細胞殘留(R0)切除，術后按標準方案輔助化療6～8周期，隨訪。納入標準：(1)病理診斷明確為四肢STS的初治患者；(2)AJCC STS分期為Ⅱb～Ⅲ期；(3)影像學評估無安全外科邊界；(4)未見放療禁忌證；(5)自愿接受術前放療。排除標準：(1)合并嚴重慢性疾病患者；(2)合并其他惡性腫瘤患者；(3)依從性較差患者；(4)既往患肢有放療史患者；(5)放療區(qū)域皮膚有破潰、竇道、感染及嚴重皮膚病的患者。

1.2方法

1.2.1SIB-IMRT靶區(qū)的勾畫每例患者的靶區(qū)均由5部分組成：外科邊界靶區(qū)(GTVs)，腫瘤靶區(qū)(GTV)，臨床靶區(qū)(CTV)，計劃靶區(qū)(PTV)，危及器官靶區(qū)(皮膚、皮下組織,骨、肺、脊髓、睪丸等)。計算機模擬設計放射治療野，肢體STS射野5～7個適形度較好。(1)GTVs：腫瘤與血管、神經(jīng)及骨骼毗鄰處，從假包膜向瘤內1 cm，此靶區(qū)為同步推量所制作的外科邊界；(2)GTV：逐層勾畫影像學可見腫瘤；(3)CTV：包括活檢通道、衛(wèi)星灶等亞臨床病灶，以GTV為參照，X軸和Z軸各向外擴5 mm，Y軸近遠端各外擴3 cm；(4)PTV：CTV外擴3～5 mm；(5)危及器官的勾畫，如肺、股骨頭、脊髓、睪丸等。上臂STS靶區(qū)勾畫，見圖1。

1.2.2SIB-IMRT計劃的制訂與驗證本組患者采用大分割、短療程對GTVs同步推量的治療計劃。PTV DT 42.0～45.0 Gy(15 f，3周)全程同步推量GTVs DT 45.0～52.5 Gy(15 f，3周)，5～7野；3周完成。(1)PTV為95%等劑量曲線覆蓋。(2)GTVs內沒有劑量冷點，術區(qū)皮膚、皮下組織等危及器官沒有劑量熱點。(3)熱點劑量不超過處方劑量的105%。(4)計劃設計的優(yōu)先度是：GTVs，PTV，CTV，皮膚、皮下組織。例如，大腿后方STS劑量分布見圖2。(5)擺位驗證：放療前在放療機上拍正側位驗證片(EPID)，與放療計劃DRR圖像比較。在骨性標志及解剖位置的上下，左右，前后比較，誤差在5 mm以內可以正式治療。

①：GTVs；②：GTV；③：CTV；④：PTV；⑤：皮膚、皮下組織；⑥：骨、肺、脊髓等。

圖1上臂靶區(qū)勾畫

A:劑量熱點分布情況；B:不同等劑量曲線覆蓋的靶區(qū)范圍。

圖2等劑量曲線的分布

1.2.3手術情況SIB-IMRT結束后3～6周手術。腫瘤毗鄰重要血管、神經(jīng)及骨骼處(即通過SIB-IMRT技術應用的外科邊界)連同血管鞘膜、神經(jīng)外膜以及骨膜行邊緣切除，用電刀在骨表面燒灼，無菌注射用水浸泡術區(qū)，以減少腫瘤細胞殘留，腫瘤其余部位均以廣泛切除為標準。術中腫瘤均完整切除，包膜完整，肉眼觀無腫瘤組織殘留，無主干血管神經(jīng)損傷，見圖3。

A：連同血管、神經(jīng)外膜邊緣切除；B：連同骨膜邊緣切除；C：肉眼未見瘤床腫瘤殘留；D：SIB-IMRT應用后的外科邊界。

圖3手術過程

1.2.4評價指標SIB-IMRT后評價下列指標：(1)肢體周徑變化情況：測量、比較SIB-IMRT前后患肢周徑；(2)實體瘤療效評價：依據(jù)RECIST指南，通過MRI評價腫瘤大小變化。(3)無復發(fā)生存時間：術后第1天開始至2015年2月隨訪結束，記錄無復發(fā)生存時間(月)。(4)急性放射性皮膚損傷：依據(jù)CTCAE4.0為標準，對急性皮膚放射損傷分級。

1.2.5隨訪術后1個月復查，之后每3個月復查1次，起點事件定義為手術后第1天，終點事件定義為無復發(fā)。隨訪時間為2012年2月至2015年2月，共36個月。

2　結　果

2.1SIB-IMRT后肢體周徑的變化大部分接受術前SIB-IMRT的四肢STS患者，肢體周徑均有不同程度的縮小。SIB-IMRT后肢體周徑縮小26例，無變化6例。SIB-IMRT前周徑為(52.84±18.84)cm，SIB-IMRT后周徑為(50.53±18.56)cm，周徑平均縮小(2.31±1.98)cm。SIB-IMRT前，后肢體周徑比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2SIB-IMRT后腫瘤大小的變化依據(jù)實體瘤療效評價標準用增強掃描MRI測量評判，其中完全緩解(CR)0例；病灶縮小26例(81.25%)；部分緩解(PR)14例(43.75%)；病灶穩(wěn)定(SD)18例(56.25%)；病灶進展(PD)0例。

2.3術后隨訪結果截止隨訪時間，4例復發(fā)，復發(fā)率12.05%(4/32)；4例肺轉移，其中2例合并局部復發(fā)；5例死亡；術后無復發(fā)生存時間(RFS)5～32個月，中位RFS 15個月，見圖4。

圖4　術前SIB-IMRT+手術無復發(fā)生存曲線

2.4SIB-IMRT后急性放射性皮膚損傷依據(jù)美國CTCAE4.0急性皮膚放射損傷分級標準，本組患者:1級26例，占81.25%(26/32)；2級4例，占12.50%(4/32)；3級2例，占6.25%(2/32)。1例患者腫瘤切除后皮膚缺損范圍較大，中厚皮瓣植皮，術后皮瓣成活，其余31例患者延長拆線時間至4～5周，傷口均一期愈合。

3　討　論

目前STS的治療已進入了綜合治療時代，臨床實踐證明僅采用任何單一的治療方法常難以取得最佳的療效。STS以手術治療為主，放療是手術治療的重要補充，化療除滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤及橫紋肌肉瘤等療效確切外，總體療效尚有爭議。因此，手術治療和放療在STS治療中仍處于舉足輕重的地位。廣泛切除和根治性切除是STS理想的術式[5]。根治性切除會大大損害患肢功能，目前最常用的手術方式是廣泛切除。廣泛切除是在腫瘤的三維方向，腫瘤邊緣以外大于或等于1 cm的正常組織處作為安全外科邊界。STS常毗鄰神經(jīng)、血管等重要解剖結構，此區(qū)域無法達到廣泛切除的要求。故本研究運用SIB-IMRT技術對局部晚期的四肢STS患者進行術前放療，制作安全外科邊界，以達到廣泛切除要求；同時降低高劑量受照體積，減少放射性損傷，目前國內外尚無相關研究報道。

3.1SIB-IMRT靶區(qū)和劑量本研究關注點在腫瘤與血管神經(jīng)毗鄰處，即假包膜、反應帶及衛(wèi)星灶，故專門設計GTVs。CT定位前設計手術切口，皮膚上用鉛絲標記，因為要切除活檢通道，切口多為梭形，梭形切口以外的皮膚和皮下組織作為保護器官，以減少放射性皮膚損傷，降低傷口并發(fā)癥發(fā)生率。經(jīng)臨床實踐，該靶區(qū)勾畫方案是可行的。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南要求：STS術前放療劑量是50.0 Gy，每次1.8～2.0 Gy，5～6周完成。Iwata等[6]術前放療總劑量為51.0 Gy，每次1.7 Gy，2次/日，3周完成組，無復發(fā)生存率優(yōu)于50.0 Gy，每次2.0 Gy，5周完成組。Bedi等[7]報道112例局部晚期STS患者接受放療，中位劑量50.0 Gy，每次2.0 Gy，5次/周，5周完成，3年的無復發(fā)生存率為68%。以往STS外照射放療的研究中，總劑量為50.0 Gy，每次2.0 Gy，每周5次，5周完成，這種方案待手術時間較長。本研究采用大劑量分割對外科邊界GTVs同步推量的方案，使高劑量體積縮小，降低放療后不良反應，同時縮短療程，降低待術時間。

3.2手術時機手術時機是手術操作和傷口并發(fā)癥的影響因素之一。NCCN指南要求：放療后應間隔3～6周再手術，是為了避開急性放射性皮膚損傷和組織纖維化。Chen等[8]研究中報道在Ⅱb/Ⅲ期STS新輔助放療后3～4周手術，傷口可一期愈合。Schiller等[9]報道的考慮到放療所致的急性毒性反應，25例STS患者接受術前總劑量為50.0 Gy，每次2.0 Gy，放療結束后4～6周手術切除。本組患者術前SIB-IMRT結束后3～6周手術，無1例出現(xiàn)4～5級嚴重的急性放射性皮膚損傷，1～3級患者放療結束后3～6周均可恢復。皮膚創(chuàng)傷后1個月瘢痕完全形成，因此本組患者延長拆線時間至4～5周，傷口均一期愈合，這與Baldini[4]等研究報道(術前放療50.0 Gy后4～6周手術，術后傷口并發(fā)癥發(fā)生率為35%)相比，大幅降低了傷口并發(fā)癥的發(fā)生。

3.3療效評價本組患者SIB-IMRT后，患肢周徑較放療前縮小(P<0.05)，腫瘤對SIB-IMRT的反應率為81.25%，部分緩解率為43.75%，提示術前SIB-IMRT可使STS體積縮小，以達到局部降期目的；病灶穩(wěn)定占56.25%，該部分患者MRI顯示腫瘤壞死范圍明顯增大，因此術前SIB-IMRT可使STS患者獲得良好的局部控制；術后經(jīng)病理驗證，均為R0切除，外科邊界均達到1 cm以上，因此術前SIB-IMRT可使不可切除轉為可切除。McBride等[10]研究表明術前放療+手術切除可以降低STS的局部復發(fā)率。Al-Absi等[11]在局部可切除的STS術前與術后放療的系統(tǒng)評價中報道，接受術前放療的患者，術后復發(fā)的風險較低。本組復發(fā)率為12.50%，低于Moore等[12]報道接受術前45.0～56.0 Gy放療的術后局部復發(fā)率為38%；本組患者中位RFS為15個月，由此可見SIB-IMRT近期療效顯著。本組4例肺轉移，4例復發(fā)，其中2例肺轉移合并局部復發(fā)；5例死亡，其中4例死于肺轉移，1例死于盆腔、腹膜后淋巴結多發(fā)轉移。復發(fā)原因考慮可能與以下因素有關：(1)手術切除范圍以外的跳躍病灶；(2)外科邊界內仍有腫瘤細胞殘留；(3)術后鏡下切緣評價的局限性。

綜上所述，毗鄰血管、神經(jīng)、骨骼的肢體軟組織肉瘤，通過SIB-IMRT技術制作安全外科邊界，可有效降低腫瘤復發(fā)，可獲得較滿意的局部控制，可縮短術前放療時間，并且患者耐受性較好。遠期療效如何，還需增加病例數(shù)，延長隨訪時間，隨機對照設計進一步論證。

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SIB-IMRT technology for making locally advanced limb soft tissue sarcoma surgical margin and its curative effect*

ZhouYang1,ZhouNing2,XiePengming1,XuSuling3,BaiJingping1△

(1.DepartmentofBoneandSoftTissue;2.DepartmentofOncology;3.RadiotherapyCenter,AffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830011,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical effect of simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy(SIB-IMRT) for making limb soft tissue sarcoma(STS) surgical margin.MethodsTotally 32 patients with locally advanced limb soft tissue sarcoma were performed surgical margin making the by SIB-IMRT.The prescription dose:PTV DT 42.0-45.0 Gy(15 f,3 weeks),SIB-GTVs DT 45.0-52.5 Gy(15 f,3 weeks),5-7 fields;the operation was performed at 3-6 weeks after SIB-IMRT.To measure the limb circumference and tumor size;to evaluate the acute radioactive skin damage by CTCAE 4.0.ResultsThe limb circumferences were (52.84±18.84)cm and (50.53±18.56)cm before and after SIB-IMRT,the circumference was averagely shrunk by (2.31±1.98)cm,the difference was statistically significant(P<0.05)；the SIB-IMRT response rate was 81.3%(26/32),the partial remission (PR) was in 14 cases and stable disease(SD) was in 18 cases after SIB-IMRT;follow-up lasted for 12-36 months,4 cases had pulmonary metastasis,5 cases died and 4 cases had recurrence,the relapse-free median survival time was 15 months;acute radioactive skin damage was grade 1 in 26 cases,grade 2 in 4 cases and grade 3 in 2 cases.ConclusionThe short time effect of the SIB-IMRT technology for making locally advanced limb STS surgical margin is definite,can shorten the radiotherapeutic course with good patient′ s tolerance.

simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy;soft tissue sarcoma;surgical margin;radiotherapy;treatment outcome

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.016

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學基金資助項目(2012211B15)。作者簡介：周洋(1981-)，博士，主治醫(yī)生，主要從事骨與軟組織腫瘤的研究?！?/p>

，Tel:13999288098；E-mail:torreszy@aliyun.com。

R738.6

A

1671-8348(2016)13-1776-03

2015-11-30

2016-01-05)