阿樸酯關(guān)鍵中間體C5磷鹽的合成

劉　笑,呂國鋒,黃國東

(1 杭州灣上虞經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)管委會,浙江　上虞　312369；2 上虞新和成生物化工有限公司,浙江　上虞　312369)

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阿樸酯關(guān)鍵中間體C5磷鹽的合成

劉笑1,呂國鋒2,黃國東2

(1 杭州灣上虞經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)管委會,浙江上虞312369；2 上虞新和成生物化工有限公司,浙江上虞312369)

β-阿樸-8’-胡蘿卜素的應(yīng)用越來越廣，諸多的合成方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，采用C25+C5的合成路線，其關(guān)鍵中體間C5磷鹽的合成是一個瓶頸，本文以2-乙烯基丙腈為原料經(jīng)乙醇為溶劑氰基醇解酯化，溴代后與亞磷酸三乙酯成鹽得到C5磷鹽純度達(dá)98.70%，總收率達(dá)49.80%，具有工藝路線短、原料易得、反應(yīng)條件溫和、收率高的優(yōu)點(diǎn)。

阿樸酯；C5磷鹽；2-乙烯基丙腈

β-阿樸-8’-胡蘿卜素簡稱阿樸酯[1]，自然界中主要來源是綠色蔬菜、柑橘、胡蘿卜、青草、紫花苜蓿等的阿樸胡蘿卜素醛的代謝產(chǎn)物，天然存在于玉米和蛋黃在。阿樸酯有多種順式和全反式結(jié)構(gòu)，其中全反式結(jié)果效價最高。純品一般為紅紫色晶體粉未，工業(yè)制品阿樸酯一般為酯溶液或有機(jī)溶劑溶液，純度不高，呈橙色，又稱為天然橙7號。常用于食品添加劑，和動物詞料。分子式：C32H14O2，分子量460.71，CAS：1109-11-1，全反式阿樸酯結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1　β-阿樸-8’-胡蘿卜素

1　技術(shù)背景

1.1阿樸酯合成工藝情況

國內(nèi)阿樸酸的合成路線報(bào)道較少，生產(chǎn)廠家也很少，國際上有較多的合成報(bào)道，主要有三條合成路線。

1.1.1C25+C2+C3路線[2]

圖2　C25+C2+C3合成工藝路線

乙烯基乙醚提供C2，沸點(diǎn)(35～36 ℃)低，爆炸極限寬(1.7～28%體積)不易貯存，大規(guī)模生產(chǎn)中非常危險(xiǎn)。2-氯丙酸乙酯與亞磷酸三乙酯反應(yīng)制得C3膦酸酯，C3膦酸酯制備收率不高，且有大量含磷的高COD廢水排放。

1.1.2C20+C10路線[3]

圖3C20+C10合成工藝路線

Fig.3C20+C10 Process Route

雖然C20膦鹽可以從維生素A的合成體系中分離出來，方便易得，但C10合成工藝路線長，涉及的原輔料非常多，三廢排放量大，成本高。一般C10合成工藝路線見圖4。

圖4　C10合成工藝路線

C6炔醇原料因其有順反異構(gòu)，反式純度在85%左右，C10合成中收率都比較低。

1.1.3C25+C5路線[4]

圖5　C25+C5合成工藝路線

C25的制備國內(nèi)外均有報(bào)道，并且也有工業(yè)化。非常成熟的合成路線是β-胡蘿卜素重要中間體C15膦鹽與C10一步合成。反應(yīng)條件溫和，收率高，成本低。C25+C5路線關(guān)鍵于在C5膦鹽的制備。如果能提高C5膦鹽的制備收率，降低成本，C25+C5路線合成阿樸酯將具有非常大的工業(yè)化意義。

1.2C5合成工藝情況

1.2.1甲基乙烯基酮法[5-6]

圖6　甲基乙烯基酮法

甲基乙烯基酮先氰基化后醇解成酯，溴代，再與亞磷酸三乙酯制備C5膦鹽。上溴采用三溴化磷，有大量的含磷廢水排放造成環(huán)境污染嚴(yán)重，且總收率不高。

1.2.21,1-二甲氧基-2-甲基-2-羥基-3-丁烯法[7-8]

圖7　1,1-二甲氧基-2-甲基-2-羥基-3-丁烯法

1,1-二甲氧基-2-甲基-2-羥基-3-丁烯法中使用到DMF與甲苯的混和溶劑不利回收，氯代時采用氯化亞砜，反應(yīng)時有大量強(qiáng)腐蝕性廢氣排放，氯醛氧化反應(yīng)有大量強(qiáng)氧化性廢水排放，雖然原料便宜，總收率比甲基乙烯基酮法還低。

結(jié)合目前阿樸酯及相關(guān)產(chǎn)品現(xiàn)階段工業(yè)化合成技術(shù)水平，C5合成工藝選用全新的工藝：2-乙烯基丙腈法[9]具有工藝步驟短，原料易得，工藝條件溫和，成本低等優(yōu)點(diǎn)。乙烯基丙腈法合成阿樸酯關(guān)鍵中間體C5膦鹽合成方程式如圖8所示。

圖8　C5膦鹽合成

2-乙烯基丙腈,乙醇(或甲醇)做溶劑，通入干燥氯化氫氣體，反應(yīng)完后，加水中止反應(yīng)，調(diào)pH值至弱酸性，加正已烷萃取，有機(jī)相脫溶得到2-乙烯基丙酸酯。往2-乙烯基丙酸酯滴加單質(zhì)溴(或通氯氣)，反應(yīng)完后加乙醇稀釋反應(yīng)液，低溫條件下加入適量10%氫氧化鈉溶液，pH值≈13，反應(yīng)1～2 h，用稀硫酸調(diào)pH值≈4，正已烷萃取，有機(jī)層為溴代丙烯酸酯(或氯代丙烯酸酯)正已烷溶液。分子篩干燥后，滴加到亞磷酸三乙酯中，滴加過程緩慢升溫，蒸出正已烷和副產(chǎn)物。100～120 ℃保溫1 h，后改減壓抽除溶劑，120～140 ℃保溫1 h，機(jī)械泵減壓精餾得到C5膦鹽。

2　實(shí)　驗(yàn)

2.1實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

9790氣相色譜儀，溫嶺色譜儀器公司；R201B-Ⅲ旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海申順生物科技；AVANCE III Bruker-500 核磁共振譜儀，瑞士Bruker。

2-乙烯基丙腈(GC≥98.5%)，甲醇(GC≥99.0%)，乙醇(GC≥99.0%)，正已烷(GC≥99.0%)，甲苯(GC≥99.0%)，國藥上海分公司；氫氧化鈉(≥95.0%)，西亞試劑；亞磷酸三乙酯(GC≥99.0%)，百靈威試劑；氯化氫(氣體)，溴素，氯氣，自制。

2.2C5膦鹽的制備

2.2.12-乙烯基丙酸酯的合成

2-乙烯基丙腈405 g、乙醇560 g，3 h內(nèi)通入630 g氯化氫氣體，溫度0～5 ℃，通完再保溫1～2 h，快速加入水2.4 L。然后用質(zhì)量濃度為50%的氯氧化鈉溶液調(diào)pH ≈1，加500 mL正已烷萃取產(chǎn)物。有機(jī)相脫溶、精餾后得到2-乙烯基丙酸乙酯332 g，收率63.2%，GC含量97.5%。沸程135.7～136.2 ℃(760 mmHg)，文獻(xiàn)值bp. 136 ℃。

2.2.2C5膦鹽的合成

2-乙烯基丙酸乙酯180 g在10～15 ℃滴加溴素224 g，加完保溫0.5 h，加入乙醇200 g,降溫至5～10 ℃，滴加質(zhì)量濃度為10%～15%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH ≈12，溫度≤20 ℃，保溫1～2 h，再用稀硫酸調(diào)pH ≈6，加甲苯500 mL萃取產(chǎn)物，分子篩干燥有機(jī)層，2-乙烯基溴代丙酸酯甲苯溶液滴加到311 g亞磷酸三乙酯中，滴加時間1～2 h，之后緩慢加熱到100 ℃

保溫2 h，采集低沸副產(chǎn)物，隨著低沸越來越少，反應(yīng)體系將長溫到140 ℃，保溫2 h，減壓回收前份，精餾得到C5膦鹽285 g，收率78.8%，GC含量98.7%。產(chǎn)物經(jīng)核磁檢測與文獻(xiàn)值相對應(yīng)，31P NMR(CDCl3),δ=23.4 ppm;1H NMR(CDCl3,200 MHz)[δppm,(JHz)]:1.3,m,9H(CH3CH2O);1.9,d(4),3H((CH3Cγ=);2.7,dd(23.5&8),2H(CH2P);4.1,m,6H(CH3CH2O);6.7,m,1H(HCβ=)。13C NMR(CDCl3)[δppm,(JHz)]:12.1,d(2.5)。(CH3Cγ=);14.0,s,(CH3CH2OC);16.0,d(6), (CH3CH2OP);27.0,d(139), (CH2P);59.8,s(CH3CH2OC);61.5,d(6.7), (CH3CH2OP);129.5,d(11.2),(Cβ=)；131.d(13.9)，(Cγ=)；166.3，d(3.5)，(CO2Et)。

2.3實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)果分析

(1)合成2-乙烯基丙酸酯時，不同的醇對反應(yīng)收率略有影響，實(shí)驗(yàn)中采用甲醇與乙醇兩種醇解后酯化方案，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表1所示。

表1　不同的醇解溶劑的反應(yīng)效果Table 1　The effect of solvent

注：表中單步收率為合成2-乙烯基丙酸酯時以2-乙烯基丙腈計(jì)的收率，總收率是到C5膦鹽的收率。

乙醇做醇解試劑要略優(yōu)于甲醇，原因在于通氯化氫時甲醇相對更易揮發(fā)，且不易吸收氣態(tài)氯化氫，造成反應(yīng)體系中略顯正壓，影響了反應(yīng)質(zhì)量，溫度高時有一氯甲烷副產(chǎn)物生成。雖然甲醇相對乙醇更有利分離產(chǎn)物，但乙醇沸點(diǎn)高，也更易控制反應(yīng)溫度與速度，產(chǎn)物相對純度也更高。

(2)合成C5膦鹽時，2-乙烯基丙酸酯與溴素或氯氣的鹵代，分別做了不同的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，考察兩種方案的優(yōu)缺點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表2所示。

2-乙烯基丙酸酯用溴素鹵代單步收率與總收率都優(yōu)于采用氯氣鹵代2-乙烯基丙酸酯。溴素是液體，滴加到反應(yīng)體系中完全溶于反應(yīng)體系，而氯氣則有大量溢出，不利于反應(yīng)，影響了反應(yīng)質(zhì)量與速度。但氯氣更便宜，使用溴素相對更安全。

表2　不同鹵代實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 2　Results of different halogen

注：表中單步收率為合成C5膦鹽時以2-乙烯基丙酸酯計(jì)的收率，總收率是到C5膦鹽的收率。

3　結(jié)　語

β-阿樸-8’-胡蘿卜素的應(yīng)用越來越廣，隨著β-阿樸-8’-胡蘿卜素工藝研究的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)C25+C5路線也更顯其優(yōu)勢，如在其關(guān)鍵中間體C5膦鹽的合成方面取得更大突破，將更有利于β-阿樸-8’-胡蘿卜素的工業(yè)化生產(chǎn)。C5膦鹽的合成中氰基醇解酯化的溶劑選擇，甲醇與乙醇都可以應(yīng)于反應(yīng)，只是乙醇要更優(yōu)于甲醇；2-乙烯基丙酸酯鹵代選用溴素能得到更好的收率與產(chǎn)品純度，但需要更多的設(shè)備投資，且有含溴廢水排放，采用氯氣則對環(huán)境更為友好一點(diǎn)。

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Synthesis of C5 Phosphate Salt

LIU Xiao1, LV Guo-feng2, HANG Guo-dong2

(1 Hangzhou Bay Econ & Tech Development Area Administration, Zhejiang Shangyu 312369;2ShangyuNHUBiochemCo.,Ltd.,ZhejiangShangyu312369,China)

β-Apo-8’-Carotenoic Acid Ethyl Ester has been more widely used today. There are many methods for synthesis of it and each has its advantages and disadvantages. One way is employing C25+C5 to prepare. However, as the key intermediate, the synthesis of C5 phosphate salt is still a bottle-neck issue. C5 phosphate salt was prepared as follows: cyano alcoholysis esterification first took place with 2-ethyl-3-butenenitril as the reactant and ethyl alcohol as the solvent, after bromination, it went to react with triethyl phosphate to produce C5 phosphate salt. It turned out that the purity of the product reached as high as 98.70% and total yield exceeded 49.80%. This approach was characterized by short process. The raw material had the advantages of easy to get, mild reaction conditions and high yield.

β-Apo-8’-Carotenoic Acid Ethyl Ester; C5 phosphate salt; 2-methyl-3-butenenitril

劉笑，工程師，從事化工技術(shù)管理工作。

TQ46

A

1001-9677(2016)013-0090-03