多囊卵巢綜合征不孕患者的4種促排卵方案比較

趙敏英，孫東霞，王素改，郭　勇，張陳彥，劉　盼

(1.河北省石家莊市第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050011；2.河北省石家莊市第一醫(yī)院產(chǎn)科，河北 石家莊 050011；3.河北省石家莊市第一醫(yī)院泌尿外科，河北 石家莊 050011)

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·論著·

多囊卵巢綜合征不孕患者的4種促排卵方案比較

趙敏英1，孫東霞2，王素改1，郭勇3，張陳彥2，劉盼1

(1.河北省石家莊市第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050011；2.河北省石家莊市第一醫(yī)院產(chǎn)科，河北 石家莊 050011；3.河北省石家莊市第一醫(yī)院泌尿外科，河北 石家莊 050011)

目的比較來(lái)曲唑(letrozole，LE)、克羅米芬(clomiphene citrate，CC)及二者聯(lián)合應(yīng)用人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)在多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)不孕患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法PCOS不孕患者174例，按治療方法不同分為CC組40例、LE組42例、CC+HMG組42例、LE+HMG組50例。比較各組人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)注射日成熟卵泡的數(shù)量、多于3個(gè)卵泡的例數(shù)、成熟卵泡的平均直徑、hCG注射日子宮內(nèi)膜的厚度、卵泡不破裂黃素化綜合征(luteinized unrup tured follicle syndrome,LUFS)發(fā)生率、優(yōu)勢(shì)卵泡形成率、周期妊娠率、早期流產(chǎn)率、多胎妊娠情況等。結(jié)果CC組和CC+HMG組成熟卵泡數(shù)量和多于3個(gè)卵泡的例數(shù)明顯多于LE組和LE+HMG組(P<0.05)；CC組成熟卵泡直徑大于LE組、CC+HMG組和LE+HMG組(P<0.05)；CC組hCG日子宮內(nèi)膜厚度薄于LE組、CC+HMG組和LE+HMG組(P<0.05)；4組LUFS發(fā)生率、優(yōu)勢(shì)卵泡形成率、妊娠率、早期流產(chǎn)率、多胎妊娠率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論LE和LE+HMG促排卵方案單卵泡發(fā)育率高，單胎妊娠率高，可有效降低促排卵過(guò)程中出現(xiàn)的多胎和卵巢過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)。

多囊卵巢綜合征；排卵誘導(dǎo)；氯米芬

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.026

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種臨床上較為常見(jiàn)的內(nèi)分泌性疾病，在育齡婦女中發(fā)病率大約為5.6%[1]。據(jù)報(bào)道PCOS患病率占不孕人群的30%～40%，約占排卵障礙性不育的75%[2]。目前臨床上常用克羅米芬(clomiphene citrate，CC)作為PCOS患者促排卵的首選藥物。但是在臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，由于CC競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合子宮內(nèi)膜靶細(xì)胞雌激素受體，導(dǎo)致宮內(nèi)膜腺體發(fā)育不良,進(jìn)而影響患者胚泡著床；另一方面,部分患者會(huì)出現(xiàn)CC抵抗，導(dǎo)致卵子質(zhì)量低下或無(wú)反應(yīng)。因此，選擇PCOS不孕癥患者的促排卵方案成為困擾婦產(chǎn)科及生殖科醫(yī)生的一個(gè)難題。本研究就不同促排卵方案對(duì)PCOS患者的效果進(jìn)行比較。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2012年6月—2015年3月在河北省石家莊市第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科就診的PCOS不孕患者174例。所有患者按照治療方案不同分為4組：CC組40例，來(lái)曲唑(letrozole，LE)組42例，CC+人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)組42例，LE+HMG組50例，4組年齡、不孕時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)及不孕原因等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①PCOS的診斷符合鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，如稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、雄激素水平升高或有高雄激素的癥狀、經(jīng)陰道超聲檢查示一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑為2～9 mm的卵泡數(shù)量≥12個(gè)或卵巢體積在10 mL以上，以上3條中符合2條，同時(shí)要排除由其他疾病導(dǎo)致的高雄激素血癥疾病；②患者年齡≤40歲；③至少有一側(cè)輸卵管通暢；④配偶精液正常，無(wú)勃起功能障礙等影響生育的情況；⑤患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有甲狀腺疾病、糖尿病等內(nèi)科并發(fā)癥；②因高泌乳素血癥、卵巢早衰、垂體或下丘腦性閉經(jīng)引起的排卵障礙疾??；③子宮內(nèi)膜病變、子宮畸形、子宮肌瘤或附件區(qū)包塊；④接觸致畸量的射線、毒物、藥物并處于作用期。

組別 例數(shù)年齡(歲)不孕年限(年)體質(zhì)量指數(shù)原發(fā)不孕(例,%)繼發(fā)不孕(例,%)LE組 4227.79±4.833.26±1.6824.02±1.8228(66.7)14(33.3)CC組 4027.10±5.093.20±1.7124.21±2.0530(75.0)10(25.0)CC+HMG組4225.33±2.713.21±1.7223.85±1.2130(71.4)12(28.6)LE+HMG組5026.42±4.033.18±1.6624.11±2.3540(80.0)10(20.0) F/χ22.5620.1530.2632.3332.233 P0.0570.9280.8520.5250.525

1.3促排卵方案

1.3.1CC方案患者于月經(jīng)或黃體酮撤退性出血的第5天開(kāi)始口服CC 50～100 mg/d，連服5 d。第10天開(kāi)始陰道B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育，當(dāng)最大卵泡的平均直徑≥14 mm時(shí)開(kāi)始監(jiān)測(cè)尿黃體生成素(luteinzing homrmone,LH)，當(dāng)出現(xiàn)尿LH峰或至少有1個(gè)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG) 5 000～10 000 U，48 h后B超監(jiān)測(cè)卵泡是否排出。若48 h后B超下卵泡仍未塌陷或消失，則診斷為卵泡未破裂黃素化綜合征(luteinized unrup tured follicle syndrome,LUFS)。

1.3.2LE方案患者于月經(jīng)或黃體酮撤退性出血的第5天開(kāi)始口服LE 2.5～5 mg/d，連服5 d。第10天開(kāi)始陰道B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育，當(dāng)最大卵泡的平均直徑≥14 mm時(shí)開(kāi)始監(jiān)測(cè)尿LH，當(dāng)出現(xiàn)尿LH峰或至少有一個(gè)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，肌內(nèi)注射hCG 5 000～10 000 U。48 h后B超監(jiān)測(cè)卵泡是否排出。

1.3.3CC+HMG方案患者于月經(jīng)或黃體酮撤退性出血的第5天開(kāi)始口服CC 50～100 mg/d，連服5 d。第10天開(kāi)始陰道B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育，若無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，加用HMG肌內(nèi)注射，自每天37.5 U開(kāi)始，采用小劑量遞增方案，每7 d增加37.5 U，最多增至225 U，如仍無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育則放棄本周期。

1.3.4LE+HMG方案患者于月經(jīng)或黃體酮撤退性出血的第5天開(kāi)始口服LE 2.5～5 mg/d，連服5 d。第10天開(kāi)始陰道B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育，若無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，加用HMG肌內(nèi)注射，自每天37.5 U開(kāi)始，采用小劑量遞增方案，每7 d增加37.5 U，最多增至225 U，如仍無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育則放棄本周期?；颊呷舭橛幸葝u素抵抗，同時(shí)口服二甲雙胍(格華止)0.5 g，3次/d；若患者伴高雄激素血癥或癥狀，口服3～6個(gè)月炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達(dá)英-35)后再促排卵；若促排卵過(guò)程伴有子宮內(nèi)膜薄，可以在有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育后加用戊酸雌二醇，1～4 mg/d，具體劑量根據(jù)患者子宮內(nèi)膜厚度決定；排卵后給予黃體支持。若患者在促排卵過(guò)程中出現(xiàn)>3個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，與患者充分交代后放棄周期，以避免卵巢過(guò)度刺激綜合征和多胎妊娠發(fā)生；若患者不愿意放棄也可以用醋酸曲普瑞林注射液(達(dá)必佳，德國(guó)，F(xiàn)erring AG制藥，0.1 mg/支)0.1～0.2 mg，皮下注射，代替hCG，可以避免卵巢過(guò)度刺激綜合征的發(fā)生。

1.4妊娠標(biāo)準(zhǔn)排卵后2周觀察月經(jīng)是否來(lái)潮,晨尿尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性為生化妊娠;排卵后第4～5周超聲檢查出宮腔內(nèi)胚囊，有卵黃囊，有原始心管搏動(dòng)為臨床妊娠；成熟卵泡：直徑≥18 mm的卵泡；多于3個(gè)卵泡例數(shù)：有3個(gè)以上直徑≥14 mm的卵泡的病例數(shù)；平均卵泡直徑：卵泡3個(gè)徑數(shù)(左右、前后、上下)平均值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料比較分別采用F檢驗(yàn)和SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

CC組和CC+HMG組成熟卵泡數(shù)量和多于3個(gè)卵泡的例數(shù)明顯多于LE組和LE+HMG組(P<0.05)；CC組成熟卵泡直徑大于LE組、CC+HMG組和LE+HMG組，LE組大于CC+HMG組和LE+HMG組(P<0.05)；CC組hCG日子宮內(nèi)膜厚度薄于LE組、CC+HMG組和LE+HMG組，LE組薄于LE+HMG組(P<0.05)；4組間LUFS發(fā)生率、優(yōu)勢(shì)卵泡形成率、妊娠率、早期流產(chǎn)率、多胎妊娠率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2　4組促排卵結(jié)果比較

*P<0.05與LE組比較#P<0.05與CC組比較△P<0.05與CC+HMG組比較(χ2或SNK-q檢驗(yàn))

3　討　　論

PCOS是一種女性常見(jiàn)的排卵障礙性疾病，嚴(yán)重影響患者的生殖功能。PCOS不孕患者大部分能夠通過(guò)調(diào)整內(nèi)分泌、促排卵使卵巢內(nèi)有優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)，從而達(dá)到妊娠的目的。CC是一種非類(lèi)固醇類(lèi)抗雌激素藥物，同時(shí)還具有一定的弱雌激素作用。CC是通過(guò)過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦雌激素受體，從而解除內(nèi)源性雌激素對(duì)下丘腦垂體的負(fù)反饋抑制作用，增加促性腺激素釋放激素的釋放，使卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、LH分泌上升，誘導(dǎo)卵泡發(fā)育成熟，因此CC是PCOS促排卵治療的一線用藥[3-4]。在本研究中，CC促排卵率高，LUFS高，多胎妊娠率高,這與相關(guān)的報(bào)道一致[5-6]?？赡艿脑蚴牵篊C具有拮抗宮頸和子宮內(nèi)膜組織上的雌激素受體的作用，從而導(dǎo)致宮頸黏液的分泌量明顯下降、影響精子的穿行有關(guān)[7]。

LE為第三代芳香化酶抑制劑，在臨床上最初用于治療乳腺癌，自從2001年采用LE對(duì)CC抵抗的患者進(jìn)行促排卵取得良好效果以來(lái)，LE在促排卵治療中的應(yīng)用成為臨床研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，LE有替代CC成為PCOS促排卵一線用藥的趨勢(shì)[7-8]。LE能夠明顯地抑制雌激素合成過(guò)程中的限速酶——芳香化酶的活性，減少雌激素的合成，使血中雌激素水平下降，雌激素水平的下降可以有效解除外周雌激素對(duì)患者下丘腦-垂體的負(fù)反饋抑制作用，從而促使垂體分泌內(nèi)源性促性腺激素明顯增多，高水平的內(nèi)源性促性腺激素(FSH/LH)可以刺激卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育。另一方面，LE在卵巢組織內(nèi)，可以有效抑制芳香化酶的活性，從而阻斷雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，導(dǎo)致卵泡內(nèi)雄激素水平明顯升高，增強(qiáng)FSH受體表達(dá)，促進(jìn)患者卵泡的早期發(fā)育[9]。LE半衰期短，不影響患者雌激素受體，不會(huì)發(fā)生宮頸黏液分泌量的明顯下降，不影響精子穿行，并且LE具有改善患者子宮內(nèi)膜的血流、促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生的作用，增加子宮內(nèi)膜容受性，有利于患者胚胎的種植。本研究證實(shí)LE組hCG日子宮內(nèi)膜厚度比CC組厚。因此，LE促排卵比CC更具優(yōu)越性[6,10]。在PCOS患者促排卵過(guò)程中，容易出現(xiàn)多卵泡發(fā)育，從而出現(xiàn)多胎妊娠和卵巢過(guò)度刺激綜合征，本研究中對(duì)于多卵泡發(fā)育者放棄周期或應(yīng)用達(dá)必佳誘導(dǎo)卵泡成熟，所以沒(méi)有患者發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征。而且LE容易誘發(fā)單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡的生長(zhǎng),從而有效地避免了多胎妊娠和卵巢過(guò)度刺激的發(fā)生，本研究結(jié)果證實(shí)LE組和LE+HMG組成熟卵泡個(gè)數(shù)明顯少于CC組、CC+HMG組，而優(yōu)勢(shì)卵泡形成率、妊娠率、早期流產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與相關(guān)的研究一致。龔衍等[11]報(bào)道189例PCOS不孕癥女性分別口服CC或LE促排卵治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LE組排卵率、妊娠率與CC組相似，而在促進(jìn)單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育和低卵巢過(guò)度刺激發(fā)生率方面LE較CC具有明顯優(yōu)勢(shì)。而Wallace等[12]研究顯示LE無(wú)抗靶器官雌激素作用的優(yōu)勢(shì)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性無(wú)明顯影響，相比CC而言有利于子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)記物的表達(dá)。同時(shí)，應(yīng)用LE有利于受精卵的著床，增加妊娠率[13-14]。Legro等[14]研究認(rèn)為L(zhǎng)E對(duì)PCOS不孕癥婦女的誘發(fā)排卵效果優(yōu)于CC，LE有更高的排卵率和累積活產(chǎn)率，多胎和卵巢過(guò)度刺激風(fēng)險(xiǎn)低；LE在促排卵過(guò)程中出現(xiàn)的情緒變化和潮熱的不良反應(yīng)低于CC，故LE相對(duì)于CC而言更安全。

總之，PCOS患者在使用口服藥物促排卵同時(shí)加用HMG促排卵，不僅克服了單純口服藥引起的卵巢反應(yīng)差而取消周期的缺點(diǎn),減少了HMG的用量[15]和患者的費(fèi)用，增加了患者的依從性，而且也減少了單純應(yīng)用HMG導(dǎo)致多胎及卵巢過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)，使單純口服藥物抗雌激素作用減弱，增加了子宮內(nèi)膜厚度。尤其是LE+HMG促排卵方案單卵泡發(fā)育率高，單胎妊娠率高，有效地避免了多胎和卵巢過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)。

[1]Li R,Zhang Q,Yang D,et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in women in China: a large community-based study[J]. Hum Reprod,2013,28(9):2562-2569.

[2]Ramezani Tehrani F,Minooee S,Azizi F. Comparison of various adiposity indexes in women with polycystic ovary syndrome and normo-ovulatory non-hirsute women:a population-based study[J]. Eur J Endocrinol,2014,171(2):199-207.

[3]Costello MF,Ledger WL.Evidence-based lifestyle and pharmacological management of infertility in women with polycystic ovary syndrome[J]. Womens Health (Lond Engl)，2012,8(3):277-290.

[4]Kamphuis EI,Bhattacharya S,van der Veen F,et al. Are we overusing IVF[J]. BMJ,2014，348:252.

[5]Dumesic DA,Oberfield SE,Stener-Victorin E,et al. Scientific statement on the diagnostic criteria,epidemiology,pathophysiology,and molecular genetics of polycystic ovary syndrome[J]. Endocr Rev,2015，36(5):487-525.

[6]陳雪梅.不同藥物預(yù)處理多囊卵巢綜合征并不孕患者的療效及副反應(yīng)分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011,29(15):2830-2832.

[7]Kruljac I,Butorac D,Vrkljan M. Letrozole or clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome[J]. N Engl J Med,2014,371(15):1462-1463.

[8]Klement AH,Casper RF. The use of aromatase inhibitors for ovulation induction[J]. Curr Opin Obstet Gynecol,2015,27(3):206-209.

[9]Nahid L,Sirous K. Comparison of the effects of letrozole and clomiphene citrate for ovulation induction in infertile women with polycystic ovary syndrome[J]. Minerva Ginecol,2012,64(3):253-258.

[10]Legro RS,Kunselman AR,Brzyski RG,et al. The Pregnancy in Polycystic Ovary Syndrome Ⅱ(PPCOS Ⅱ) trial: rationale and design of a double-blind randomized trial of clomiphene citrate and letrozole for the treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome[J]. Contemp Clin Trials,2012,33(3):470-481.

[11]龔衍，曾玖芝，孫燕，等.來(lái)曲唑與氯米芬誘導(dǎo)多囊卵巢綜合征不孕癥患者排卵效果觀察[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2013,10(1):104-107.

[12]Wallace KL,Johnson V,Sopelak V,et al. Clomiphene citrate versus letrozole: molecular analysis of the endometrium in women with polycystic ovary syndrome[J]. Fertil Steril，2011,96(4):1051-1056.

[13]Roy KK,Baruah J,Singla S,et al. A prospective randomized trial comparing the efficacy of letrozole and clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome[J]. J Hum Reprod Sci，2012,5(1):20-25.

[14]Legro RS,Brzyski RG,Diamond MP,et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome[J]. N Engl J Med,2014,371(2):119-129.

[15]Haqnawaz F,Virk S,Qadir T,et al. Comparison of letrozole and clomiphene citrate efficacy along with gonadotrophins in controlled ovarian hyperstimulation for intrauterine insemination cycles[J]. J Reprod Infertil,2013,14(3):138-142.

(本文編輯：許卓文)

2015-08-31；

2016-03-23

河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃(132777198)

趙敏英(1982-)，女，河北保定人，河北省石家莊市第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事生殖醫(yī)學(xué)研究。

R711.75

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1007-3205(2016)06-0712-04