不同藥物性質(zhì)及工藝對(duì)口服固體制劑成型的影響

周　玲　蔣　睆　廖曉春　周志宏

1.云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證審評(píng)中心，云南　昆明　6501002.云南白藥集團(tuán)股份有限公司，云南　昆明　650504；3.云南明鏡亨利制藥有限公司，云南　昆明　650100；4.云南中醫(yī)學(xué)院，云南　昆明　650500

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不同藥物性質(zhì)及工藝對(duì)口服固體制劑成型的影響

周玲1蔣睆2廖曉春3周志宏4*

1.云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證審評(píng)中心，云南昆明6501002.云南白藥集團(tuán)股份有限公司，云南昆明650504；3.云南明鏡亨利制藥有限公司，云南昆明650100；4.云南中醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500

目的：考察物質(zhì)基礎(chǔ)顯著差異的藥物性質(zhì)及不同的生產(chǎn)工藝對(duì)制劑成型工藝的影響。方法：?jiǎn)我怀煞莸幕瘜W(xué)藥以及成分較復(fù)雜的中藥成方制劑，比較浸膏干燥方式和制粒方式之間的差異。結(jié)果與結(jié)論：?jiǎn)误w成分的阿司匹林腸溶片性質(zhì)穩(wěn)定；黃連上清片浸膏熱風(fēng)循環(huán)干燥較帶式真空干燥水分低，帶式真空干燥浸膏粉吸濕性較熱風(fēng)循環(huán)干燥大，黃連上清片帶式真空干燥浸膏經(jīng)二次制粒后抗張強(qiáng)度降低，片重差異得到改善；復(fù)方牛黃消炎膠囊制粒后顆粒性質(zhì)較差，制劑難度大，有待于進(jìn)一步完善。

藥物制劑；工藝；成型

隨著制藥技術(shù)與工業(yè)設(shè)備的發(fā)展， 中藥顆粒劑、片劑、膠囊劑等也成為傳統(tǒng)丸散膏丹后的常用劑型， 新的劑型品類也不斷得到開發(fā)[1]。但是中藥成分復(fù)雜，中成藥制劑多數(shù)需通過提取成浸膏制備，藥物具有不同程度的引濕性，制劑過程中顆粒易發(fā)生粘結(jié)。要解決中藥固體制劑的吸濕潮解問題，較好的工藝就是制粒工藝和包衣工藝[2]。目前常用片劑成型的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括硬度、抗張強(qiáng)度等[3]。

本文選取不同處方的中西藥物制劑進(jìn)行研究：①單處方阿司匹林腸溶片，分析制粒后顆粒的引濕性與制劑成型的情況；②含有植物藥、礦物藥多種成分中藥制劑黃連上清片，分析其提取浸膏采用新型帶式真空干燥和傳統(tǒng)熱風(fēng)循環(huán)兩種干燥方式和制粒后顆粒的引濕性與制劑成型的情況；③含有植物藥、動(dòng)物藥、礦物藥多種成分的中藥制劑復(fù)方牛黃消炎膠囊，分析提取物浸膏粉及制粒后顆粒引濕性與制劑成型的情況。

強(qiáng)化中藥制劑過程中影響因素研究，建立全過程控制模型，保證制劑工藝和質(zhì)量的穩(wěn)定性，從而保障藥物的療效[4]，對(duì)提升中藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)水平意義重大。本研究表明，中成藥因成分及制劑工藝的復(fù)雜性，干燥方式、制粒方式等因素均可能影響制劑加工的成型性和產(chǎn)品質(zhì)量。

1　材料

1.1儀器BVD450帶式真空干燥機(jī)，常州市優(yōu)博干燥工程有限公司；CTC-Ⅲ熱風(fēng)循環(huán)干燥箱，常州市超群干燥設(shè)備有限公司；LHSZ600濕法混合制粒機(jī)，浙江迦南科技股份有限公司。

1.2試藥阿司匹林原料藥(山東新華制藥股份有限公司)；黃連、梔子、連翹、炒蔓荊子、防風(fēng)、荊芥穗、白芷、黃芩、菊花、薄荷、大黃、黃柏、桔梗、川芎、石膏、旋覆花、甘草，人工牛黃、黃芩、梔子、朱砂、珍珠母、郁金、雄黃、冰片、石膏、水牛角濃縮粉、鹽酸小檗堿，均購(gòu)自康美藥業(yè)股份有限公司；水為二次蒸餾水。

2　樣品制備

2.1阿司匹林腸溶片顆粒阿司匹林與淀粉等輔料混合，濕法制粒，得阿司匹林腸溶片顆粒，備用。

2.2黃連上清片浸膏粉與黃連上清片顆粒按《中國(guó)藥典》(2010年版)中黃連上清片的制法[5]902-903制備，分別采用帶式真空干燥和熱風(fēng)循環(huán)干燥得浸膏粉，將帶式真空干燥浸膏粉進(jìn)行第一次濕法制粒，再進(jìn)行二次濕法制粒；將上述黃連上清片浸膏粉、黃連上清片一次與二次制粒顆粒；備用。

2.3復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉和復(fù)方牛黃消炎膠囊顆粒按《中國(guó)藥典》(2010年版)中復(fù)方牛黃消炎膠囊制法[5]1067-1068制備，采用帶式真空干燥得浸膏粉，濕法制粒；備用。

以上三個(gè)品種顆粒均采用熱風(fēng)循環(huán)干燥。

3　方法與結(jié)果

3.1水分按照《中國(guó)藥典》(2010 年版)附錄水分測(cè)定法第一法測(cè)定[5]附錄52。各樣品含水量均在3.0%～5.0%之間。結(jié)果見表1。阿司匹林腸溶片顆粒、黃連上清片二次制粒顆粒、黃連上清片浸膏粉(熱風(fēng)循環(huán)干燥)水分較低，復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉和顆粒水分均較高。

表1　不同品種和制法所得物質(zhì)水分Tab1　Moisture of samples and preparations

3.2吸濕性將過飽和氯化銨溶液置于干燥器底部，于25℃放置24h，使其內(nèi)部相對(duì)濕度恒定在80%，備用。將不同品種和制法所得顆粒置于45℃烘箱中烘6 h，確保它們含水量接近。在干燥至恒重的具塞玻璃稱量瓶底部放入厚約2 mm 按以上要求制備的顆粒，精密稱重后置于上述干燥器中，將稱量瓶蓋打開，于0、1、2、3、6、9、12、24、36、48、60h精確稱量瓶與樣品的質(zhì)量，計(jì)算吸濕率。以時(shí)間為橫坐標(biāo)，吸濕率為縱坐標(biāo)繪制吸濕曲線。結(jié)果見圖1。阿司匹林腸溶片顆粒最??；黃連上清片帶式真空干燥浸膏粉與復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉吸濕性最強(qiáng)；黃連上清片帶式真空干燥與熱風(fēng)循環(huán)干燥浸膏粉、帶式真空干燥浸膏粉一次制粒與二次制粒的吸濕性有明顯差異，熱風(fēng)循環(huán)干燥、二次制粒較低；黃連上清片顆粒吸濕性較浸膏粉明顯降低，復(fù)方牛黃消炎膠囊顆粒吸濕性與浸膏粉差異不顯著；復(fù)方牛黃消炎膠囊顆粒較黃連上清片顆粒吸濕性大。

圖1　不同品種和制法所得粉體吸濕性Fig1　Hygroseopicity of samples and prepartions

3.3片劑抗張強(qiáng)度本研究選用在相同壓力下壓成直徑10mm、片重約0.35g、片厚約3.0mm的平面片劑。所得片劑放置24h后測(cè)定硬度，按下式計(jì)算抗張強(qiáng)度(σT)。結(jié)果見表2。可見阿司匹林腸溶片顆?？箯垙?qiáng)度最小，黃連上清片帶式真空干燥浸膏粉通過二次制粒顆?？箯垙?qiáng)度降低。

注：式中，fc-硬度(N)，d-片徑(mm)，h-片厚(mm)

3.4片重差異、膠囊劑裝量差異將片劑制成片重約0.35g，膠囊劑填充為每粒裝0.35g(扣除空心膠囊的平均重量)，進(jìn)行稱重，求得以0.35g為中心值，<-10%、-10%～-5%、-5%～-2%、-2%～2%、2%～5%、5%～10%、>10%各裝量分布范圍內(nèi)的分布百分占比，樣品號(hào)的重量為橫坐標(biāo)，結(jié)果見圖2?？梢姲⑺酒チ帜c溶片重差異呈正態(tài)分布，在-2%～2%區(qū)間分布數(shù)最高，黃連上清片二次制粒的片重差異分布僅次于阿司匹林腸溶片。復(fù)方牛黃消炎膠囊裝量差異較為分散，在<-10%和>10%重量分布區(qū)間分布最多。

表2　不同品種和制法制得片劑抗張強(qiáng)度(n=5)Tab2　Tensile strength of samples and preparations (n=5)

圖2　不同品種和制法制得制劑重量差異分布圖Fig2　Weight variation scattergram of samples and preparations

4　討論

阿司匹林藥物性質(zhì)屬遇水易分解、可壓性極差、理化性質(zhì)不穩(wěn)定的化學(xué)藥物[6]，與中藥黃連上清片、復(fù)方牛黃消炎膠囊比較，制粒后顆粒吸濕率低、抗張強(qiáng)度較低、片重差異小，具有優(yōu)良的成型性。

中藥黃連上清片不同干燥方式浸膏粉含水量有差異，新型帶式真空干燥方式水分明顯高于熱風(fēng)循環(huán)干燥方式，且浸膏粉吸濕性也較強(qiáng)，帶式真空干燥浸膏粉經(jīng)二次制粒后顆粒的吸濕性明顯改善，顆粒抗張強(qiáng)度降低，片重差異情況也較好，因此黃連上清片浸膏采用不同干燥方式、制粒工藝對(duì)藥物制劑成型工藝有影響。

復(fù)方牛黃消炎膠囊浸膏粉及顆粒對(duì)藥物成型性質(zhì)均較差，制劑難度大，有待于進(jìn)一步完善。

本研究?jī)H對(duì)三種藥物制劑的制粒工藝、浸膏粉干燥方式等對(duì)藥物制劑成型工藝的影響進(jìn)行了一種探討，所選藥物模型也較少，特別中藥制劑來源廣泛，提取工藝多樣與繁雜，對(duì)于片劑成型質(zhì)量影響因素的研究有待于完善，以使結(jié)論更具有廣泛性。

[1]張俊玲.淺析中藥新劑型的研究與應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2013, 7(18):224-225.

[2]孫淑萍,狄留慶. 不同制粒方式所制顆粒的粉體學(xué)特征與顆粒的引濕性關(guān)系的研究[J]. 中國(guó)中藥雜志, 2009, 3 (3):279-281.

[3]崔福德,游本剛，寸冬梅.粉體技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用[J].中國(guó)藥劑學(xué)雜志，2003，1(2):68-74.

[4]Gary G Liversidge, Phil Conzentino. Drug particle size reduction for decrees-ing gastric irritancy and enhancing absorption of naproxen in rats[J]. International Journal of Pharmaceutics, 1995,125(2):309-313.

[5]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[S].一部.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:902-903,1067-1068,附錄52.

[6]崔福德. 藥劑學(xué)[M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2012: 270-271.

The Influence of Drug Properties and Productive Technologies on The Molding of Solid Oral Preparations

ZHOU Ling1JIANG Wan2LIAO Xiaochun3ZHOU Zhihong4*

1.Center for Certification and Evaluation of Yunnan Food and Drug Administration, Kunming 650100，China；2. Yunnan Baiyao Group Co.,Ltd，Kunming 650504，China；3. Mingjingghengli Pharmaceutical Co.Ltd，Kunming 650100， China；4. Yunnan Universiy of TCM，Kunming 650504，China

Objective To investigate the influence of the drug properties with significant difference in components, and the drug productive technologies on the molding of solid oral preparations. Methods Single-component medicine and multi-components medicines were selected to compare the difference of extracts drying methods and granule methods. Results and Conclusion The preparation property of Aspirin Enteric-coated Tablets was more stable than others. The moisture of Huanglianshangqing extracts on hot-wind circle drying was low than their were on band-type vacuum drying, but it was on the contrary in hygroscopicity. The tensile strength and weight of Huanglianshangqing Tablets on band-type vacuum drying was significant improved after secondary granulation. It was hard for Fufang Niuhuang Xiaoyan Capsules to pelletize for its poor granule character, which remains to improve further.

medicinal preparation, technology, molding

周玲(1963-)，女，昆明人，副主任藥師，大學(xué)本科,主要從事藥品企業(yè)質(zhì)量體系(GMP、GSP)認(rèn)證與藥品質(zhì)量控制評(píng)價(jià)。E-mail：450551409@qq.com

周志宏(1971-)，男，貴州人，副研究員，博士,主要從事中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制與評(píng)價(jià)。E-mail：13888166960@163.com

R283

A

1007-8517(2016)14-0019-03

2016.05.11)