一種高效的苯胺及其苯環(huán)衍生物的單溴代方法*

任志斌，陳錦春

(煙臺大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，山東　煙臺　264005)

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一種高效的苯胺及其苯環(huán)衍生物的單溴代方法*

任志斌，陳錦春

(煙臺大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，山東煙臺264005)

以丙酸、甲基叔丁基醚和三乙胺的緩沖體系為溶劑，在低溫條件下用溴素直接對苯胺及其苯環(huán)衍生物進行溴代，高產(chǎn)率得到單溴代產(chǎn)物，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均由1H NMR確認(rèn)無誤。與文獻報道方法相比較，該方法減少了副反應(yīng)的發(fā)生，同時回收一半量的溴原子，避免了對環(huán)境的污染，也避免了浪費。該溴代方法簡單、高效、經(jīng)濟、環(huán)保而且不用金屬催化劑，易實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

苯胺；單溴代反應(yīng)；溴素

芳基溴化物可以通過交叉偶聯(lián)反應(yīng)如：Stille、Suzuki、Heck或Sonogashira等用于碳碳鍵的形成[1]。所以該類化合物是許多有機金屬試劑、精細(xì)化學(xué)品[2]、治療藥物、農(nóng)藥和生物活性分子合成的重要中間體[3]。

在芳香化合物的鹵代反應(yīng)中，溴的反應(yīng)活性高于碘，因此很難控制只生成一溴代的產(chǎn)物[4]。直接用溴素對芳香化合物進行溴代的方法會使一半的溴轉(zhuǎn)化為有毒、有腐蝕性的溴化氫。這不僅浪費了溴原子而且會對環(huán)境造成污染[5]。目前已經(jīng)發(fā)展了許多溴代試劑來替代溴素用于芳香化合物和芳雜環(huán)化合物的溴代反應(yīng)。例如：NBS-Al2O3、NBS-NH4OAc、NBS-Pd(OAc)2、NBS-DMF(or THF)、NBS-PTSA、NBSac-Amberlyst-15等[6]。雖然這些方法大部分都有比較好的產(chǎn)率，但是高成本和有機廢物的產(chǎn)生限制了這些試劑在工業(yè)中的應(yīng)用范圍。此外，氧化溴化法如:KBr-NaBO3-4H2O,HBr-H2O2、HBr-O2-NaNO2,KBr-H2O2、NH4Br-H2O2[7]、LiBr-O2-Cu(OAc)2[8]等，解決了傳統(tǒng)溴化方法帶來的溴原子利用率低和環(huán)保問題。但是這些方法也存在一種或幾種缺點。而不用溴化氫的方法也需要用到多聚物或者鎢、銅、銀等金屬催化劑[9]，成本較高，極大地限制了其工業(yè)應(yīng)用范圍。

由于苯胺及其苯環(huán)衍生物易發(fā)生氧化反應(yīng)加之氨基的強活化作用，以上反應(yīng)條件大部分不適于苯胺及其衍生物的單溴代物的制備。

本研究論文介紹了一種苯胺及其苯環(huán)衍生物的單溴代方法：以甲基叔丁基醚、丙酸和三乙胺的緩沖體系為溶劑，溴素做溴化試劑，低溫進行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后抽濾得到固體三乙胺的氫溴酸鹽，回收一半的溴原子。在減少溴原子的浪費同時避免了對環(huán)境的污染。該方法的主要產(chǎn)物是單溴代產(chǎn)物，二溴代和三溴代副產(chǎn)物之和低于6%，使得產(chǎn)物的純化相對簡單。反應(yīng)式如下：

1　實　驗

1.1試劑與儀器

苯胺，溴素，甲基叔丁基醚，丙酸和碳酸氫鈉等試劑，均為分析純，天津博迪化工股份有限公司。

85-1 磁力攪拌器，上海司樂；DF-101S 集熱式恒溫加熱攪拌器，鄭州長盛；ARX-400 型核磁共振儀，德國Bruker 公司。

1.2實驗操作

取溴素(50.9 g 318 mmol 1.05 eq)加入1 L的圓底燒瓶中，用甲基叔丁基醚(200 mL)和丙酸(200 mL)的混合溶液稀釋備用。

在裝有磁力攪拌的2 L圓底燒瓶中加入苯胺(28.2 g 302.8 mmol 1 eq)、甲基叔丁基醚(520 mL)和丙酸(520 mL)，攪拌溶解，氮氣保護降溫至-15 ℃，加入三乙胺(183.9 g 1.816 mol 6 eq)。將溴素的稀釋溶液用恒壓滴液漏斗緩慢的滴加至反應(yīng)體系中，滴加時間維持1 h。溴素滴加完后在-15 ℃下繼續(xù)反應(yīng)0.5 h，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束。減壓抽濾得到三乙胺氫溴酸鹽。減壓蒸除濾液的溶劑，加入1 L二氯甲烷，用氨水調(diào)pH=10。水洗兩次，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至80 mL，滴加石油醚200 mL重結(jié)晶，過濾，真空干燥得到產(chǎn)品，產(chǎn)率79%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.55 (br, 2H), 6.62 (d, 2H,J=8.0 Hz), 7.24 (d, 2H,J=8.0Hz)。

2　結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)溫度對苯胺二溴代產(chǎn)物和單溴代產(chǎn)物比例的影響

優(yōu)化實驗證明：溫度對苯胺及其衍生物溴代反應(yīng)產(chǎn)物的比例影響很大。反應(yīng)溫度影響反應(yīng)速率，溫度越高反應(yīng)速率越快，二溴代產(chǎn)物所占比例越大；反應(yīng)溫度越低，反應(yīng)速率越慢，二溴代產(chǎn)物所占比例越小。

表1　反應(yīng)溫度對苯胺二溴代產(chǎn)物和單溴代產(chǎn)物比例的影響

2.2反應(yīng)體系酸度對苯胺多溴代產(chǎn)物和單溴代產(chǎn)物比例、產(chǎn)率的影響

我們對于苯胺及其衍生物的溴代反應(yīng)采用丙酸和三乙胺的緩沖體系。反應(yīng)體系的酸堿度會影響苯胺及衍生物的反應(yīng)活性，對反應(yīng)多溴代產(chǎn)物與單溴代產(chǎn)物的比例有很大的影響。反應(yīng)體系的酸性越強底物的反應(yīng)活性越高，產(chǎn)物中多溴代產(chǎn)物所占比例越大，反之，反應(yīng)體系酸性越弱，則反應(yīng)產(chǎn)物中多溴代產(chǎn)物所占比例越小。

表2　反應(yīng)體系酸度對苯胺多溴代產(chǎn)物和單溴代產(chǎn)物比例、轉(zhuǎn)化率的影響

2.3該反應(yīng)體系對不同的苯胺衍生物溴代結(jié)果

(1)4-取代的苯胺衍生物反應(yīng)只有鄰位溴代產(chǎn)物，且產(chǎn)率較高，這應(yīng)該是因為-NH2是強鄰對位定位基，而對位已經(jīng)有取代基了。該方法產(chǎn)率比一般溴代方法高8%～20%。具體產(chǎn)物和產(chǎn)率結(jié)果如下：

底物：4-氯苯胺 產(chǎn)物：2-溴-4-氯苯胺(89.2%)

4-氟苯胺2-溴-4-氟苯胺(80.5%)

4-甲基苯胺2-溴-4-甲基苯胺(82.9%)

4-甲氧基苯胺2-溴-4-甲氧基苯胺(87.4%)

4-甲酸乙酯苯胺2-溴-4-甲酸乙酯苯胺(85.6%)

(2)3-取代的苯胺衍生物由于-NH2是強鄰對位定位基，而其中一個鄰位的位阻較大，所以產(chǎn)物主要為鄰位溴代產(chǎn)物和對位溴代產(chǎn)物。該方法的產(chǎn)率比文獻報道的產(chǎn)率高10%～20%，且提高了鄰位溴代產(chǎn)物的產(chǎn)率。具體產(chǎn)物和產(chǎn)率結(jié)果如下：

底物：3-溴苯胺；產(chǎn)物：2,5-二溴苯胺(47.4%)，3,4-二溴苯胺(49.4%)；3-甲氧基苯胺；2-溴-5-甲氧基苯胺(41.0%)；3-甲氧基-4-溴苯胺(52.2%)。

(3)3,4-取代的苯胺衍生物有2-、5-、6-、三個位點可以溴代，由于-NH2是強鄰對位定位基，反應(yīng)主要生成兩個鄰位的溴代產(chǎn)物，產(chǎn)率與文獻報道的產(chǎn)率接近。

底物：3,4-二甲基苯胺；

產(chǎn)物：2-溴-4,5-二甲基苯胺(19.3%)，2-溴-3,4-二甲基苯胺(48.6%)；

底物：3-氯-4-甲基苯胺；

產(chǎn)物：2-溴-5-氯-4-甲基苯胺(41.9%)，2-溴-3-氯-4-甲基苯胺(53.8%)。

苯胺衍生物的溴代反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均由1H NMR確認(rèn)無誤。部分1H NMR譜圖數(shù)據(jù)如下：

2-溴-4-氯苯胺：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.01 (br, 2H), 6.69 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.08 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.41 (s, 1H)。

2-溴-4-甲基苯胺：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.24 (s, 3H), 3.89 (br, 2H), 6.69 (d, 1H,J=8.0 Hz), 6.93 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.25 (s, 1H)。

2,5-二溴苯胺:1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.71 (br, 2H), 6.48 (d, 1H,J=8.0 Hz), 6.96 (s, 1H), 7.32 (d, 1H,J=8.0 Hz)。

2-溴-3-甲氧基苯胺：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.84 (br, 5H), 6.19 (d, 1H,J=8.0 Hz), 6.26 (s, 1H), 7.25 (d, 1H,J=8.0 Hz)。

2-溴-3,4-二甲基苯胺：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.70 (br, 2H), 6.59 (d, 1H,J=8.0 Hz), 6.91 (d, 1H,J=8.0 Hz)。

2-溴-4,5-二甲基苯胺:1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.15 (s, 6H), 3.70 (br, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.18 (s, 1H)。

2-溴-5-氯-4-甲基苯胺：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.23 (s, 3H), 3.97 (br, 2H) 6.77 (s, 1H), 7.25 (s, 1H)。

2-溴-3-氯-4-甲基苯胺:1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.32 (s, 3H), 3.97 (br, 2H) 6.60 (d, 1H,J=8.0 Hz), 6.96 (d, 1H,J=8.0 Hz)。

3　結(jié)　論

本文結(jié)合工業(yè)化生產(chǎn)的實際，對苯胺及其苯環(huán)衍生物的溴代反應(yīng)條件進行了改進。用價格低廉的溴素進行溴代反應(yīng)，后處理過程中回收一半的溴原子，節(jié)約了原料，降低了生產(chǎn)成本，同時又有利于環(huán)境保護。通過對反應(yīng)體系、溫度和時間的優(yōu)化，在不用催化劑的條件下提高了單溴代產(chǎn)物的產(chǎn)率，有利于溴代苯胺及其衍生物的規(guī)?；a(chǎn)。

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[3]Boruah JJ, Das SP, Borah R, et al. Polymer-anchored peroxo compounds of molybdenum and tungsten as efficient and versatile catalysts for mild oxidative bromination[J]. Polyhedron, 2013,52:246-254.

[4]Park MY, Yang SG, Jadhav V, et al. Practical and regioselective brominations of aromatic compounds using tetrabutylammonium peroxydisulfate[J]. Tetrahedron Letters, 2004,45(25):4887-4890.

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An Efficient Method for Mono Bromination of Aniline and Its Benzene Derivatives*

RENZhi-bin,CHENJin-chun

(School of Chemistry and Chemical Engineering，Yantai University，Shandong Yantai 264005，China)

Direct bromination of aniline and its benzene derivatives had been achieved by the reaction with molecular bromine under low temperature, using propionic acid, methyl tert-butyl ether and triethylamine as buffer solvent. The monobromo compounds were obtained in good yield. Structure of the products was characterized by1H NMR. Compared with reported methods，this method suppressed side reactions，and one-half of the bromine atoms were recycled, avoiding the waste of bromine atoms and the harm to the environment. It’s a simple, efficient, environmentally safe, and economical method for the mono bromination of anilines without metal catalysts, makes it easy to realize large-scale production.

anilines; mono bromination; molecular bromine

煙臺大學(xué)博士科研啟動基金項目(HY07B30)。

任志斌(1988-) ，男，煙臺大學(xué)在讀碩士生，師從陳錦春副教授，從事天然產(chǎn)物合成及其應(yīng)用研究。

TQ246.3

A

1001-9677(2016)010-0079-03