合成4,4’-二氟二苯甲酮的綠色綜合有機化學實驗

韓　維

(南京師范大學化學與材料科學學院，江蘇　南京　210023)

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合成4,4’-二氟二苯甲酮的綠色綜合有機化學實驗

韓維

(南京師范大學化學與材料科學學院，江蘇南京210023)

介紹一個本科綠色有機化學綜合實驗——一個重要醫(yī)藥中間體4,4’-二氟二苯甲酮的合成。該綜合實驗采用最新的研究進展，利用原位鈀納米催化劑，在室溫常壓下，實現(xiàn)了4-氟碘苯、4-氟苯硼酸與常壓一氧化碳的羰基化Suzuki交叉偶聯(lián)反應，高選擇性和高產(chǎn)率合成了目標產(chǎn)品。本實驗用到的聚乙二醇具有三重作用：溶劑、還原劑和穩(wěn)定劑，這大大減少了藥品的使用。實驗綜合性強、可操作性強和重復性好。

有機化學實驗；綜合性實驗；4,4’-二氟二苯甲酮

有機化學實驗教學是本科化學相關(guān)專業(yè)教學的重要組成部分，對學生動手能力的培養(yǎng)和運用有機化學知識解決實際問題的能力起到了至關(guān)重要的作用，在本科教學中占有重要地位。然而，以往的化學實驗采用的是自成體系、相互獨立的模式，而且驗證性實驗較多，學生只是按實驗步驟“照方抓藥”不用思考，其主動性和創(chuàng)造性得不到發(fā)揮，同時缺乏綠色環(huán)保意識，不符合培養(yǎng)創(chuàng)新型人才的要求。為了培養(yǎng)學生的創(chuàng)新能力，綜合性實驗作為實驗教學改革的一項新措施，已越來越受到各高校實驗教學工作者的重視[1-2]。本文正是基于目前有機化學實驗教學存在的問題，推薦一個綠色綜合有機化學實驗：4,4’-二氟二苯甲酮的合成。本實驗使用環(huán)境友好的無色、無味和無毒聚乙二醇為反應的溶劑和納米催化劑形成的穩(wěn)定劑和還原劑，大大較少了藥品的使用，是一個綠色合成過程，有助于學生提高綠色化學合成認識和意識。

4,4’-二氟二苯甲酮又稱 4,4’-二氟苯酰苯是一種重要的醫(yī)藥化工中間體，主要用于合成新型強效腦血管擴張藥物“氟苯桂嗪”、抗II型糖尿病藥“地格列汀”及治療老年神經(jīng)性癡呆癥藥物“都可喜”等藥物。此外,用作新型半晶型芳香族熱塑性工程塑料聚醚醚酮的主要單體。4,4’-二氟二苯甲酮的市場需求快速增加，市場前景廣闊。

1　實驗原理

鈀催化的芳基鹵代物、芳硼酸與一氧化碳的三組分偶聯(lián)反應，通常稱稱之為羰基化Suzuki反應[3]。該反應具有選擇性好、產(chǎn)率高、對空氣和水穩(wěn)定以及操作方便等優(yōu)點。通常情況下，該反應需要催化劑鈀，同時需要使用昂貴和有毒的膦配體，而且反應需要較高的壓力，這些不僅增加了反應的成本，而且使反應的操作更加繁瑣，容易產(chǎn)生危險，不符合綠色化學發(fā)展的要求。

本實驗利用羰基化Suzuki反應來合成4,4’-二氟二苯甲酮(圖1)[4]，通過使用高活性的鈀納米催化劑，使反應能在常壓下進行，而且無需任何配體參與。傳統(tǒng)的納米催化都是將納米的制備過程和催化過程分離開，即第一步：先在還原劑和穩(wěn)定劑的作用下制備納米，并經(jīng)過后處理純化納米；第二步：制備的納米用于催化反應。然而，納米比表面積大，容易團聚和氧化，復雜的處理過程很容易導致納米催化活性降低[5]。原位納米催化很好的解決了這一難題，使納米的形成和反應的催化“一鍋”進行，即納米在反應過程中形成，不僅有效避免了納米團聚、氧化和失活的難題，而且有效的避免了制備納米中間過程導致的資源浪費、環(huán)境污染和效率低的問題。

圖1　4,4’-二氟二苯甲酮的合成

本實驗選取聚乙二醇(PEG-400)為反應介質(zhì)，該反應介質(zhì)具有還原性和穩(wěn)定劑的特點，為納米的形成創(chuàng)造了條件。鈀納米形成過程如圖2所示：醋酸鈀被還原劑聚乙二醇還原成零價的鈀，緊接著在聚醚鏈穩(wěn)定下，形成鈀納米粒子,具有催化活性，直接進行反應的催化[6]。

圖2　鈀納米形成過程

本反應需要用到促進劑堿如K2CO3和Na2CO3都有一定的促進作用，但K3PO4給出了效果最佳。同時，反應也需要用到少量的酸，是為了抑制副產(chǎn)物4,4’-二氟聯(lián)苯的形成。通常的醋酸和三氟乙酸都有一定的效果，特戊酸給出的效果最佳。本反應在室溫和常壓下進行，同時對空氣和水分穩(wěn)定，溶劑和其它所有試劑無需處理，直接使用，反應的穩(wěn)定性高和重復性好。

2　實　驗

2.1試劑和材料

磷酸鉀(K3PO4)，特戊酸(tBuCOOH)，聚乙二醇(PEG-400)，4-氟碘苯，石油醚(60-90)和乙醚，所有試劑都是分析純級，購于上海國藥集團；4-氟苯硼酸,購于上海薩恩化學技術(shù)有限公司;醋酸鈀,購于上海凌峰化學試劑有限公司；層析硅膠(200～300目),購于青島海洋化工有限公司。所有試劑在使用前都未進一步純化。

2.2儀器設(shè)備

磁力攪拌器(DF-101S)，鞏義予華；循環(huán)水式多用真空泵(SHB-IIIA)，鄭州長城；顯微熔點儀(SGWX-4B)，上海物光；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(2000A)，上海亞榮；高分辨透射電鏡(JEOL-2100F)，日本電子株式會社；薄層紫外燈254 nm(ZF-1)，上海精科；核磁共振波譜儀(ARX400)，Bruker-400；電子天平(BSA223S)，Sartorius。

2.3實驗步驟

先將醋酸鈀(0.005 mmol)，4-氟苯硼酸(1.5 mmol)，磷酸鉀(1.5 mmol)，特戊酸(0.5 mmol)和聚乙二醇(2 mL)置于兩口反應瓶中，并用一氧化碳置換三次。隨后加入4-氟碘苯(1.0 mmol)，并在室溫下攪拌反應3 h，TLC 監(jiān)測至反應完全。加入10 mL飽和食鹽水，并用10 mL乙醚萃取，共萃取兩次。合并有機相，并用無水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮溶劑，硅膠柱層析純化(展開劑:石油醚-乙酸乙酯=20:1)，得到白色固體，收率可達90%。mp 106.7～107.2 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81～7.76 (m, 4H), 7.17～7.11 ppm (m, 4H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 193.8, 165.3 (d,J=253 Hz), 133.6 (d,J=3 Hz), 132.5 (d,J=9 Hz), 115.5 ppm (d,J=22 Hz)。

3　結(jié)果與討論

該反應經(jīng)幾屆學生優(yōu)化和重復，反應效果穩(wěn)定，可重復性強，成功率非常高，不會出現(xiàn)沒有產(chǎn)品的情況。更多的是操作方面的問題，例如一氧化碳鋼瓶的使用和反應體系的氣體置換，但這些問題通過簡單培訓，容易解決。以下簡要分述反應的主要影響因素。

納米催化劑的形成：反應的活性催化劑是納米。反應的好壞可以通過實驗現(xiàn)象加以判斷：如果反應在10 min內(nèi)出現(xiàn)了均一的黑色，表明納米形成，反應進行順利；如果未出現(xiàn)黑色，則表明反應效果差。反應結(jié)束，取一滴反應液，分散在乙醇中，進行電鏡測試，可以觀察到納米的形成，平均粒徑2.5 nm(圖3)[4]。

圖3　原位形成鈀納米電鏡圖

溫度的影響：該反應突出的優(yōu)勢就是反應條件非常溫和，反應無需加熱，15～50 ℃溫度范圍均能給出理想的反應結(jié)果，加熱反應，反應效率會顯著提高，如果有興趣可以用TLC 監(jiān)測反應，觀察不同溫度下反應的情況。

堿的影響：學生實驗中探索了不同堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、磷酸鉀和磷酸鈉對反應的影響，這些堿對反應都有一定的效果，但，不同的堿影響反應的選擇性，特別是碳酸鉀為堿時，絕大部分形成聯(lián)苯類的副產(chǎn)物，只有磷酸鉀為堿時，反應效果最佳。如果有興趣可以用TLC 監(jiān)測反應，觀察不同堿對反應的影響。

酸的影響：該反應中加酸主要是提高反應的選擇性，但是加酸以后，反應會變慢，優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，特戊酸的量取50%時比較理想，如果不加特戊酸會有20%的4,4’-二氟聯(lián)苯副產(chǎn)品的形成。其它的酸如醋酸、三氟乙酸和苯甲酸對反應選擇性的提高都有一定的作用，其中三氟乙酸能給出74%的產(chǎn)品收率，而乙酸給出的產(chǎn)率較低為51%。如果有興趣可以用TLC 監(jiān)測反應，觀察不同酸對反應的影響。

TLC監(jiān)測反應，當用展開劑石油醚：乙酸乙酯=20:1在硅膠板上展開時，產(chǎn)品的比位移值Rf=0.41，副產(chǎn)品Rf=0.62，原料4-氟碘苯Rf=0.78。實踐表明：這些經(jīng)驗數(shù)據(jù)對初學者非常重要，有助于學生提高對這個實驗的把握和分析。

4　結(jié)　語

在創(chuàng)新人才的培養(yǎng)過程中，實驗教學起著其它教學環(huán)節(jié)不可替代的作用。而綜合實驗在其中扮演著重要的角色。

本實驗合成了一種重要的醫(yī)藥中間體4,4’-二氟二苯甲酮，并對催化劑和產(chǎn)品進行了表征。該實驗是一個濃縮版的有機合成研發(fā)，涉及到如何進行條件的篩選和優(yōu)化，以及TLC監(jiān)測反應和柱層析色譜分離等有機合成創(chuàng)新研究所必備的技術(shù)手段。本實驗來源于最新的研究成果，涉及到了交叉學科的納米化學，實驗內(nèi)容新穎，所用一切試劑穩(wěn)定易得，數(shù)據(jù)重復性好，并且合成出了一個具有重要應用價值的中間體，這些對激發(fā)學生的創(chuàng)新思維、認識到交叉學科的重要性和提高學習有機化學的興趣都具有非常積極的意義。

[1]朱亞先,夏海平,袁右珠,等.利用本科生科研訓練平臺培養(yǎng)高素質(zhì)人才[J]. 大學化學,2010,25(5):17-20.

[2]趙麗娜,陸國志. 高?；瘜W實驗中綠色化學的研究[J]. 實驗室技術(shù)與管理,2013,30(2):179-181.

[3]Ishiyama T, Kizaki H, Hayashi T, et al. Palladium-catalyzed carbonylativecross-coupling reaction ofarylboronicacids with aryl electrophiles: synthesis of biaryl ketones [J].J. Org. Chem, 1998, 63(14):4726-4731.

[4]Zhou Q, Wei S H, Han W.In situgeneration of palladium nanoparticles: ligand-freepalladium catalyzed pivalicacid assisted carbonylative Suzukireactions at ambient conditions[J].J. Org. Chem, 2014, 79(3):1454-1460.

[5]Serp P,Philippot K. Nanomaterials in catalysis[M]. Wiley-VCH: Weinheim, 2013.

[6]Han W, Liu C, Jin Z L. Aerobic ligand-free Suzuki coupling reaction of aryl chlorides catalyzed by in situgenerated palladium nanoparticles at room temperature[J].Adv. Synth. Catal, 2008, 39(350): 501-508.

A Green Comprehensive Organic Chemistry Experiment——Synthesis of 4,4’-difluoro Diphenylmethanone

HANWei

(School of Chemistry and Materials Science, Nanjing Normal University, Jiangsu Nanjing 210023, China)

A green comprehensive organic chemistry experiment——synthesis of 4,4’-difluoro diphenylmethanone was introduced for college chemistry experiments. This experiment was based on the newest development of carbonylative Suzuki reactions: in situ generation of palladium nanoparticles-catalyzed cross coupling of 4-fluoroiodobenzene with 4-fluorophenylboronic acid under ambient conditions gave the desired product in an excellent yield and selectivity. Notably, polyethylene glycol played triple roles: a solvent, reductant and stabilizer. And the experiment had good stability, consistency and repeatability.

organic chemistry experiment; comprehensive experiment; 4,4’-difluoro diphenylmethanone

韓維(1981-)，男，副教授，主要從事有機合成新方法研究。

G642.0

A

1001-9677(2016)010-0197-03