免疫佐劑治療兒童呼吸道感染臨床療效的Meta分析*

鄭麗麗，姚莉，范芳芳，胡蘭，李治綱

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 藥學(xué)部，新疆 烏魯木齊 830054；2.喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院 藥學(xué)部，新疆 烏魯木齊 830000）

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免疫佐劑治療兒童呼吸道感染臨床療效的Meta分析*

鄭麗麗1，姚莉1，范芳芳1，胡蘭1，李治綱2

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 藥學(xué)部，新疆 烏魯木齊 830054；2.喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院 藥學(xué)部，新疆 烏魯木齊 830000）

目的采用Meta分析方法評(píng)價(jià)免疫佐劑治療兒童反復(fù)呼吸道感染的臨床療效和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索EMBASE（1974年9月-2013年9月）、PUBMED（1966～2013年）、The Cochrane Register of Controlled Trials（2013年第1期）和VIP（1989年9月～2013年9月），萬方數(shù)據(jù)庫（1994年1月-2013年9月），CNKI（1979年1月-2013年9月），手工檢索最近1年國(guó)內(nèi)已發(fā)表的相關(guān)論文及會(huì)議資料。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量后，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入13個(gè)研究，1 088例患兒。Meta分析結(jié)果顯示，免疫佐劑+常規(guī)治療組能提高患兒的T淋巴細(xì)胞亞群CD3（WMD=7.97；95%CI：5.6，10.34；P=0.000）、CD4（WMD=5.44；95%CI：1.27，9.6；P=0.010）水平，提高免疫球蛋白IgA（WMD=0.43；95%CI：0.08，0.77；P=0.010），IgG（WMD=1.07；95%CI：0.25，1.89，P= 0.000）水平；延緩RRI發(fā)作天數(shù)（WMD=-5.14；95%CI=6.72，3.56；P=0.040）；對(duì)CD8（WMD=0.7；95%CI：0.19，1.59；P=0.130）及CD4/CD8（WMD=0.25；95%CI：0.04，0.45；P=0.130）及免疫球蛋白IgM（WMD=0.04；95%CI：-0.05，0.12；P=0.370）和不良反應(yīng)發(fā)生率（WMD=1.5；95%CI：0.52，4.28；P=0.450）試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，免疫佐劑聯(lián)合常規(guī)治療可有效治療兒童反復(fù)呼吸道感染，安全性好。但由于納入研究數(shù)量少，研究質(zhì)量不統(tǒng)一，本結(jié)論尚需要更多大樣本、高質(zhì)量的RCT予以證實(shí)。

免疫佐劑；兒童反復(fù)呼吸道感染；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；meta分析

反復(fù)呼吸道感染（recurrent respiratory infection，RRI）是兒童的常見病，患兒病情常反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，嚴(yán)重影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育。有關(guān)RRI的病因與發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，發(fā)病原因是多方面的，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RRI主要與兒童免疫功能低下、T細(xì)胞功能紊亂、及營(yíng)養(yǎng)、感染、遺傳等因素有關(guān)，其發(fā)病率約為10%［1］。近年來研究認(rèn)為，其發(fā)病機(jī)制與兒童的細(xì)胞免疫功能低下有關(guān)，主要與T淋巴細(xì)胞亞群的失調(diào)密切相關(guān)［2］。國(guó)內(nèi)常用的免疫佐劑有脾氨肽口服凍干粉、匹多莫德和細(xì)菌溶解產(chǎn)物（泛福舒）。目前國(guó)內(nèi)免疫佐劑治療RRI的經(jīng)驗(yàn)性報(bào)道不少，但質(zhì)量參差不齊，對(duì)RRI各種具體癥狀的改善程度亦缺少系統(tǒng)性分析。本研究采用Meta分析方法總結(jié)分析免疫佐劑治療兒童反復(fù)呼吸道感染的臨床試驗(yàn)，以期為臨床實(shí)踐提供證據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型所有單用或聯(lián)用免疫佐劑（脾氨肽、匹多莫德或細(xì)菌溶解產(chǎn)物）與常規(guī)藥物（抗感染藥物：阿奇霉素/克拉霉素，對(duì)癥治療）比較治療RRI患者療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文種限定于英文和中文。

1.1.2研究對(duì)象參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第7版所制訂的肺炎支原體感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，患兒出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、發(fā)熱、鼻黏膜出血及肺部呼吸音異常等癥狀。每年出現(xiàn)上呼吸道感染5次，下呼吸道感染4次且其年齡小于2歲；每年患上呼吸道感染4次或是下呼吸道感染3次且其年齡小于6歲大于3歲者；每年上呼吸道感染3次，下呼吸道感染2次且年齡小于15歲大于7歲的患者。

1.1.3干預(yù)措施試驗(yàn)組：?jiǎn)斡妹庖咦魟ㄆ彪?、匹多莫德或?xì)菌溶解產(chǎn)物）或免疫佐劑（脾氨肽、匹多莫德或細(xì)菌溶解產(chǎn)物）+常規(guī)藥物，對(duì)照組：常規(guī)藥物（抗感染藥物：阿奇霉素/克拉霉素，對(duì)癥治療）。

1.1.4測(cè)量指標(biāo)主要結(jié)局：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查。次要結(jié)局：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)排除原始研究數(shù)據(jù)不能運(yùn)用的研究。

1.2文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索1966年1月-2013年9月國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的關(guān)于免疫佐劑（脾氨肽、匹多莫德或細(xì)菌溶解產(chǎn)物）單用或聯(lián)用常規(guī)藥物與常規(guī)藥物治療比較，治療RRI的相關(guān)文獻(xiàn)檢索PubMed（1966年-2013年9月）、EMbase（1974年-2013年9月）和CoChrane圖書館（2013年第1期）及發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)研究者在非中文期刊上發(fā)表的非重復(fù)報(bào)告。同時(shí)，追溯檢索所得論文的參考文獻(xiàn)尋找相關(guān)的研究。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Handbook 5.2［4］的標(biāo)準(zhǔn)，推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否實(shí)施分配方案隱藏；③是否采用盲法；④是否存在缺失數(shù)據(jù)所致偏倚；⑤是否存在選擇性報(bào)道所致偏倚；⑥是否存在其他類型的偏倚。每條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按達(dá)到情況劃分為“是”、“否”、“不清楚”。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比為效應(yīng)量，計(jì)量資料用均數(shù)差為效應(yīng)量，均給出其95%CI［5-7］。各研究間異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)［8］。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜25%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)研究間出現(xiàn)異質(zhì)性，應(yīng)盡量找出異質(zhì)性的來源。對(duì)于二分類變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)度及95%可信區(qū)間（Confidenceinterval，CI）表示療效分析統(tǒng)計(jì)量；對(duì)于連續(xù)性資料，采用加權(quán)均數(shù)差及95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，并對(duì)納入文獻(xiàn)試驗(yàn)偏倚進(jìn)行討論。

2　結(jié)果

2.1納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

初檢共獲得75篇中文文獻(xiàn)，3篇英文文獻(xiàn)，通過閱讀文題及摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)以及綜述、會(huì)議報(bào)道及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，共納入18篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，排除空白研究、臨床觀察、以及干預(yù)方式不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)后，最終納入13篇文獻(xiàn)，共1 088例患兒。其中，對(duì)照組544例，試驗(yàn)組553例。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征

納入研究試驗(yàn)特征與風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)，結(jié)果見附表和圖 2。13篇均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），10篇中文，3篇英文。其中，3篇描述不良反應(yīng)的發(fā)生情況［10，15，17］，5篇研究［9-13］以脾氨肽為研究對(duì)象，2篇［14-15］研究以匹多莫德為研究對(duì)象，6篇［12，14-18］研究以細(xì)菌溶解產(chǎn)物為研究對(duì)象。經(jīng)Cochrane協(xié)作網(wǎng)所推薦的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具所示，納入所有文獻(xiàn)均具有可納入Meta分析的質(zhì)量。見圖2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1免疫佐劑對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群CD3的影響共納入6個(gè)研究［9-10，13-15，17］，治療期最長(zhǎng)6個(gè)月（P= 0.000，I2=93%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。圖3表明聯(lián)用免疫佐劑提高患者的CD3水平優(yōu)于對(duì)照組。試驗(yàn)組CD3明顯高于對(duì)照組（WMD= 7.97；95%CI：5.6，10.34；P=0.000），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明脾氨肽+常規(guī)治療可以顯著提高患兒的CD3。

2.3.2免疫佐劑對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群CD4的影響共納入5個(gè)研究［9-10，13-15］，（P=0.000，I2=95%）故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組CD4明顯高于對(duì)照組（WMD=5.44；95%CI：1.27，9.6；P=0.010），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明脾氨肽+常規(guī)治療可以顯著提高患兒的CD4。見圖4。

2.3.3免疫佐劑對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群CD8的影響共納入5個(gè)研究［9-10，13-15］，（P=0.000；I2=94%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組CD8未明顯高于對(duì)照組（WMD=0.70；95%CI：0.19，1.59；P=0.130），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程圖

附表　納入Meta分析研究的主要特征

2.3.4免疫佐劑對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群CD4/CD8的影響共納入5個(gè)研究［9-10，13-15］，（P=0.000，I2=94%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組CD4/CD8未明顯高于對(duì)照組（WMD=0.25；95%CI：0.04，0.45；P=0.130），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

2.3.5免疫佐劑對(duì)免疫球蛋白IgA的影響共納入3個(gè)研究［16-18］，（P=0.000，I2=96%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組IgA明顯高于對(duì)照組（WMD=0.43；95%CI：0.08，0.77；P=0.010），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

2.3.6免疫佐劑對(duì)免疫球蛋白IgG的影響共納入3個(gè)研究［16-18］，（P=0.000；I2=88%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組IgG明顯高于對(duì)照組（WMD=1.07；95%CI：0.25，1.89；P=0.010），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖8。

2.3.7免疫佐劑對(duì)免疫球蛋白IgM的影響共納入3個(gè)研究［16-18］，各納入研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P= 0.150，I2=47%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.04，95%CI：-0.05，0.12；P=0.370），故尚不能認(rèn)為聯(lián)用免疫佐劑組和對(duì)照組比較對(duì)提高IgM有差異。見圖9。

圖2　納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果

圖3　免疫佐劑與常規(guī)治療對(duì)CD3影響的Meta分析

圖4　免疫佐劑與常規(guī)治療對(duì)CD4影響的Meta分析

圖5　免疫佐劑與常規(guī)治療對(duì)CD8影響的Meta分析

圖6　免疫佐劑與常規(guī)治療對(duì)CD4/CD8影響的Meta分析

圖7　免疫佐劑與常規(guī)治療對(duì)IgA影響的Meta分析

圖8　免疫佐劑與常規(guī)治療對(duì)IgG影響的Meta分析

圖9　免疫佐劑與常規(guī)治療對(duì)IgM影響的Meta分析

圖10　免疫佐劑泛福舒與常規(guī)治療對(duì)RRI發(fā)作天數(shù)影響的Meta分析

圖11　不良反應(yīng)的發(fā)生情況

2.3.8免疫佐劑細(xì)菌溶解產(chǎn)物對(duì)RRI發(fā)作天數(shù)的影響共納入3個(gè)研究［19-21］，根據(jù)異質(zhì)性提示（P=0.030；I2=70%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組較對(duì)照組能延緩RRI發(fā)作的天數(shù)（WMD=-4.01；95%CI：-7.93，-0.10；P=0.040），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖10。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

3個(gè)研究［10，15，17］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.550；I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=1.50；95%CI：0.52，4.28）即聯(lián)用免疫佐劑組和對(duì)照組比較不良反應(yīng)發(fā)生率無差異。見圖11。

2.5發(fā)表性偏倚

以免疫佐劑治療對(duì)CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、IgA、IgG、IgM、RRI發(fā)作天數(shù)的影響進(jìn)行倒漏斗圖分析，免疫佐劑對(duì)CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、IgA、IgG、IgM、RRI發(fā)作天數(shù)影響的發(fā)表性偏倚結(jié)果見圖12A、12B、12C、12D、12E、12F、12G、12H。結(jié)果顯示，圖12A和圖12B中的散點(diǎn)集中分布在無效線兩側(cè)，漏斗圖基本對(duì)稱，提示根據(jù)CD3、CD4納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性小。圖12C中的散點(diǎn)主要集中在無效線的左側(cè)，提示根據(jù)CD8納入的文獻(xiàn)存在一定程度的發(fā)表偏倚。圖12D中的散點(diǎn)主要集中在無效線的兩側(cè)較均勻分布，提示納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性小。圖12E、圖12F、圖12G中的散點(diǎn)在無效線兩側(cè)不均勻分布，提示納入的文獻(xiàn)存在一定程度的發(fā)表偏倚。分析原因可能為本研究在評(píng)價(jià)過程中發(fā)現(xiàn)多數(shù)文獻(xiàn)并未對(duì)兒童反復(fù)呼吸道感染的患兒病因、年齡及病程進(jìn)行具體描述，僅僅在文中提及治療組和觀察組在病因、年齡和病程上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其次對(duì)于部分失訪的患兒及部分陰性結(jié)果未報(bào)道等可能是導(dǎo)致發(fā)表偏倚的可能原因。另外圖12E、圖12F、圖12G、圖12H分別納入的文獻(xiàn)只有3篇，樣本量偏小，其可能是導(dǎo)致發(fā)表偏倚的另一個(gè)原因。見圖12。

圖12　發(fā)表性偏倚漏斗圖

3　討論

兒童反復(fù)呼吸道感染臨床發(fā)病率高，該病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前廣泛認(rèn)為與患兒免疫系統(tǒng)有密切關(guān)聯(lián)性。脾氨肽凍干粉主要成分為肽及核苷酸類復(fù)合物，含有多種氨基酸和免疫調(diào)節(jié)因子，具有促進(jìn)干擾素及淋巴因子釋放的機(jī)能。匹多莫德口服液是人工合成的唯一口服具有生物活性和免疫活性的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，其本身不具有抗感染活性，通過刺激和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的不同階段起免疫增強(qiáng)效應(yīng)。細(xì)菌溶解產(chǎn)物是免疫調(diào)節(jié)劑之一，是由8種細(xì)菌凍干溶解物組成，具有激發(fā)呼吸系統(tǒng)特異性和非特異性免疫的特點(diǎn)，可加快淋巴細(xì)胞的循環(huán)，提高唾液中l(wèi)gA分泌水平。lgA是機(jī)體黏膜局部抗感染的重要的免疫因子。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫佐劑治療反復(fù)呼吸道感染是安全的，有利于改善總體癥狀。免疫佐劑+常規(guī)治療總體療效高于常規(guī)藥物治療，免疫佐劑能夠增強(qiáng)患兒抗病能力，而RRI的病因與小兒機(jī)體免疫功能未完善及免疫功能異常有關(guān)，兒童處于生理性免疫功能低下狀態(tài)，易受細(xì)菌和病毒感染的侵襲，極易發(fā)生呼吸道感染，而免疫佐劑可以刺激非特異性免疫及特異性免疫，顯著減少呼吸道感染的發(fā)作次數(shù)，減少RRI的復(fù)發(fā)，減少患兒反復(fù)或長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素，避免耐藥細(xì)菌產(chǎn)生，免疫佐劑相對(duì)常規(guī)治療沒有增加不良反應(yīng)發(fā)生率，故具有良好的安全性。

本研究局限性：①納入研究均未描述具體的隨機(jī)方法和隱蔽分組，研究結(jié)果測(cè)量均未實(shí)施盲法。因此，存在高度選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量性偏倚的可能。②由于檢索條件限制，檢索可能不全而漏掉一部分文獻(xiàn)。③納入資料均為已發(fā)表文獻(xiàn)，評(píng)估中可能漏掉陰性結(jié)果的研究，存在發(fā)表偏倚。④本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所比較的指標(biāo)存在一定的異質(zhì)性，因此需要謹(jǐn)慎看待結(jié)論。

由于納入分析的大多研究樣本量小，方法學(xué)質(zhì)量均偏低，仍需要更大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)免疫佐劑治療的有效性及安全性。并且，在中國(guó)人群中針對(duì)免疫佐劑的探索也仍需持續(xù)，包括對(duì)免疫佐劑作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究以及在RRI中發(fā)揮的作用有待進(jìn)一步研究。

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（張西倩編輯）

Systematic review of immune adjuvant for recurrent respiratory infection of children*

Li-li Zheng1，Li Yao1，F(xiàn)ang-fang Fan1，Lan Hu1，Zhi-gang Li2
（1.Department of Pharmacy，Traditional Chinese Medical Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi，Xinjiang 830054，China；2.Department of Pharmacy，the Second People's Hospital of Kashgar，Urumqi，Xinjiang 830000，China）

Objective To evaluate the clinical curative effect of immune adjuvant treatment in treating children recurrent respiratory tract infections by meta analysis method.Methods EMBASE（1974.9-2013.9），PUBMED（1966～2013），the Cochrane Register of Controlled Trials（2013.1）and VIP（1989.9-2013.9），WanFang Data（1994.1-2013.9），CNKI（1979.1-2013.9）were retrived by using computer.And domestic published information on papers and conference in recent 1 year was manually retrived.Literature were selected according the inclusion and exclusion criteria.Information and evaluation into the study of methodological quality was extracted using the Cochrane Revman5.3 software for Meta analysis.Results Participants included 13 researches，1088 cases of pediatric patients. Meta analysis showed that immune adjuvant combined with conventional treatment group can improve the patient's immune adjuvant T-lymphocyte subsets CD3 （WMD=7.97，95%CI=5.6，10.34，P=0.000），CD4 （WMD=5.44，95%CI=1.27，9.6，P=0.010）and improve the immunoglobulin IgA（WMD=0.43，95%CI=0.08，0.77，P=0.010），IgG（WMD=1.07，95%CI=0.25，1.89，P=0.010），and can delay the onset of several days of RRI（WMD=-5.14，95%CI:6.72，3.56，P=0.040）.The CD8（WMD=0.7，95%CI:0.19，1.59，P=0.130）and CD4/CD8（WMD= 0.25，95%CI:0.04，0.45，P=0.130），IgM（WMD=0.04，95%CI:-0.05，0.12，P=0.370）and the incidence of adverse reactions（WMD=1.5，95%CI:0.52，4.28，P=0.450）had no statistically significant difference between experimental group and control group.Conclusions The results of Meta-analysis indicate that immune adjuvant combined with conventional treatment can reduce the frequency of recurrent respiratory infection with safety. Howerver，due to the number and quality of included studies，more large-scale and high-quality RCTs are needed.

immune adjuvant；recurrent respiratory infection of children；systematic review；meta analysis

R725.6

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.16.017

1005-8982（2016）16-0081-07

2015-11-18

自治區(qū)自然基金（No:2014211C102）

李治綱，E-mail：1441758443@qq.com；Tel：13899156109