依帕司他聯(lián)合前列地爾注射液治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變療效及對血清氧化應(yīng)激和炎癥因子的影響

龐玉蓉，劉婷，戎琳

（江蘇省南京市江寧區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 藥劑科，江蘇 南京 211100）

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依帕司他聯(lián)合前列地爾注射液治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變療效及對血清氧化應(yīng)激和炎癥因子的影響

龐玉蓉，劉婷，戎琳

（江蘇省南京市江寧區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 藥劑科，江蘇 南京 211100）

目的探討依帕司他聯(lián)合前列地爾注射液治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）療效及對血清氧化應(yīng)激和炎癥因子的影響。方法收集80例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的早期DR患者作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組（n=40，76眼）和觀察組（n=40，74眼）。所有患者均給予常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予前列地爾注射液治療，而觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合給予依帕司他治療。療程結(jié)束后，比較對照組和觀察組DR臨床療效、氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎癥因子水平。并于治療期間觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果療效評價(jià)顯示，觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組（95.0%vs 80.0%，P＜0.05）。治療后，與對照組比較，觀察組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛（MDA）水平降低［（9.28±2.04）vs（12.17±2.13）nmol/ml］，超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（TAC）水平升高［（93.18±10.02）vs（82.53±9.27）u/ml］，［（20.52±3.84）vs（18.28±3.55）u/ml］，炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素2（IL-2）水平降低［（11.51±2.12）vs（16.36±2.45）ng/L］，［（70.48±12.14）vs（82.56±11.37）ng/L］，白細(xì)胞介素10（IL-10）水平升高［（64.52±8.97）vs（57.38±8.47）pg/ml］，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論依帕司他聯(lián)合前列地爾注射液是早期DR的有效治療方案，能夠明顯提高臨床療效，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)輕微，臨床上值得進(jìn)一步研究。

依帕司他；前列地爾注射液；早期糖尿病視網(wǎng)膜病變；氧化應(yīng)激；炎癥因子

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的微血管并發(fā)癥，臨床上常見，如果不采取有效措施阻止疾病發(fā)展，DR患者的視力將逐漸下降，甚至出現(xiàn)失明，給患者、家庭及社會(huì)帶來嚴(yán)重的精神和經(jīng)濟(jì)壓力［1］。DR的非增殖性病變，即Ⅰ～Ⅲ期為疾病的早期階段，此時(shí)嚴(yán)格控制血糖可能會(huì)減緩延緩視網(wǎng)膜病變發(fā)展［2］。但是，對逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜病變和改善患者視力方面效果不甚理想。因此，在控制血糖同時(shí)，如何有效治療早期DR具有重要的臨床意義。本研究旨在探討依帕司他聯(lián)合前列地爾注射液治療早期DR的臨床療效及對患者血清氧化應(yīng)激和炎癥因子的影響，以期為早期DR的提供一定參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對象

選取2012年1月-2014年12月于南京市江寧區(qū)中醫(yī)醫(yī)院接受治療的80例早期DR患者作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組（n=40，76眼）和觀察組（n=40，74眼）。所有患者均符合2型糖尿病的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［3］，均經(jīng)眼底檢查和熒光血管造影確診為DR的Ⅰ～Ⅲ期，并排除視網(wǎng)膜黃斑水腫、腦血管疾病、心血管疾病、腎病綜合征、高滲綜合征、屈光間質(zhì)渾濁，藥物應(yīng)用禁忌、嚴(yán)重心肺及肝腎功能不全等患者。對照組和觀察組患者在性別、年齡、糖尿病病程及DR分期、空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、血脂以及血壓等基線資料方面比較大體一致（P＞0.05），所有患者對治療方案知情同意，并簽訂知情同意書。見表1。

1.2研究方法

1.2.1治療方法所有入選患者均給予常規(guī)治療，主要包括控制血糖、血壓、抗血小板聚集、調(diào)脂、維生素B1、維生素C、甲鈷胺等。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予前列地爾注射液（本溪恒康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093175）10μg+生理鹽水100 ml靜脈滴注治療，1次/d，連續(xù)應(yīng)用2周。而觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合給予依帕司他（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040012）50 mg/次，口服治療，3次/d，連續(xù)應(yīng)用2周。

表1　兩組患者基線資料比較 （n=40）

1.2.2療效評價(jià)及觀察指標(biāo)療效結(jié)束后，進(jìn)行早期DR療效評價(jià)，標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效：經(jīng)過治療，患者眼底視網(wǎng)膜出血、滲出、血腫、微血管瘤、熒光造影滲漏點(diǎn)等各項(xiàng)病變中至少3項(xiàng)較治療前顯著減輕，血管直徑擴(kuò)張≥10%；有效：經(jīng)過治療，患者上述眼底各項(xiàng)病變至少2項(xiàng)較治療前顯著減輕，血管直徑擴(kuò)張≥5%；無效：經(jīng)過治療，患者眼底各項(xiàng)病變及血管直徑較治療前無改善，甚至進(jìn)一步惡化。其中顯效病例和有效病例均為早期DR治療有效。治療前后，抽取患者靜脈血，檢測比較對照組和觀察組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)：丙二醛（Malonaldehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、總抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）及炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素2（Interleukin 2，IL-2）、白細(xì)胞介素10（Interleukin 10，IL-10）水平。其中MDA、SOD、TAOC分別采用硫代巴比妥酸法、黃嘌呤氧化酶法、Fe3+/Fe2+化學(xué)法檢測（試劑盒均購于南京森貝伽生物科技有限公司），TNF-α、IL-2、IL-10則采用ELISA法檢測（試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技公司提供）。并于治療期間，觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1基線資料比較

基線資料比較，見表1。

2.2臨床療效比較

療效評價(jià)后，對照組和觀察組患者治療總有效率分別為80.0%和95.0%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.114，P=0.042），觀察組患者總有效率高于對照組。見表2。

2.3氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，觀察組和對照組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、SOD、TAC水平組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.876、0.267和0.438；P=0.384、0.790和0.662，P＞0.05）。治療前后，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對照組和觀察組上述氧化應(yīng)激指標(biāo)較治療前有一定程度改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對照組t=3.988、3.200和3.136；P=0.000、0.002和0.002，觀察組t= 11.349、8.302和5.305；P=0.000、0.000和0.000，P＜ 0.05）。經(jīng)配對t檢驗(yàn)，患者M(jìn)DA、SOD、TAC等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平治療前后差值組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.197、4.934和2.709；P=0.000、0.000和0.008，P＜0.05），觀察組患者治療后MDA水平低于對照組，SOD、TAC水平高于對照組。見表3。

2.4炎癥因子水平比較

治療前，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，觀察組和對照組患者炎癥因子TNF-α、IL-2、IL-10水平組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.639、0.200和0.371；P=0.525、0.842和0.712，P＞0.05）。治療前后，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對照組和觀察組上述炎癥因子指標(biāo)較治療前均有一定程度改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對照組t= 7.184、3.297、6.789；P=0.000、0.002，0.000，觀察組t= 15.156、7.383、9.997；P=0.000、0.000，0.000，P＜0.05）。經(jīng)配對t檢驗(yàn)，患者TNF-α、IL-2、IL-10炎癥因子水平治療前后差值組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.448、4.593、3.660；P=0.000、0.000和 0.001，P＜0.05），觀察組患者治療后TNF-α、IL-2水平低于對照組，IL-10水平高于對照組。見表4。

2.5不良反應(yīng)

治療過程中，兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)病例。其中對照組患者出現(xiàn)3例注射部位血管疼痛，皮疹1例；觀察組患者出現(xiàn)2例注射部位血管疼痛，皮疹1例，胃腸道反應(yīng)4例，癥狀均較輕，對癥處理后均緩解，藥物安全性良好。

表2　兩組臨床療效比較　　［n=40，例（%）］

表3　兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 （n=40±s）

表3　兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 （n=40±s）

注：1）與本組治療前比較，P＜0.05；2）兩組患者治療后比較，P＜0.05

表4　兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 （n=40±s）

表4　兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 （n=40±s）

注：1）與本組治療前比較，P＜0.05；2）兩組患者治療后比較，P＜0.05

3　討論

DR是糖尿病的常見慢性并發(fā)癥之一，長期存在的高血糖環(huán)境將導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管細(xì)胞發(fā)生通透性增加、硬度增加、過度增殖、血管閉塞、出血等一系列病理變化，最后致微血管細(xì)胞結(jié)構(gòu)完全喪失，引起視力不同程度下降，甚至失明［4］。DR的Ⅰ～Ⅲ期為非增殖性病變，是疾病的早期階段，其有效治療能夠延緩疾病進(jìn)展至增殖期，意義重大［5］。嚴(yán)格控制血糖是延緩DR進(jìn)展的基礎(chǔ)治療，但是目前早期DR無特效治療手段，尋找有效的早期DR治療方法仍然是臨床上的一大挑戰(zhàn)。

前列地爾注射液是一種新型載體制劑，將前列腺素E1（Prostaglandin，PGE1）包裹于脂微球中，利于脂微球特異性分布于體內(nèi)組織的特點(diǎn)，將PGE1輸送到病變部位，發(fā)揮抑制血小板聚集、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能等作用，從而減輕血管收縮痙攣、增加缺血區(qū)血液供應(yīng)，能夠一定程度改善早期DR的臨床癥狀［6］。而且，該種劑型能夠減少PGE1在肺內(nèi)被滅活及對血管的刺激，作用時(shí)間長，不良反應(yīng)少［7］。依帕司他是一種醛酶還原酶抑制劑，可以阻斷多元醇代謝途徑激活，而多元醇代謝途徑是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的普遍生化基礎(chǔ)，因此該藥物在早期DR治療中具有充實(shí)的理論基礎(chǔ)［8］。但是，目前關(guān)于依帕司他聯(lián)合前列地爾注射液治療早期DR的研究甚少。本研究中，常規(guī)治療基礎(chǔ)上，與單用前列地爾注射液組比較，聯(lián)合依帕司他組患者早期DR的治療總有效率明顯提高，結(jié)果表明該聯(lián)合方案可以通過不同作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，有效改善患者眼底視網(wǎng)膜出血、滲出、血腫、微血管瘤、熒光造影滲漏點(diǎn)等病變，并擴(kuò)張視網(wǎng)膜微血管，從而促進(jìn)臨床癥狀的改善。

研究顯示［9］，氧化應(yīng)激是DR發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)中心環(huán)節(jié)，視網(wǎng)膜組織中多不飽和酸含量極為豐富，氧攝取量高，葡萄糖氧化過程頻繁，在氧化應(yīng)激中極其容易受到損傷。因此，抗氧化應(yīng)激治療對DR治療具有積極意義。目前，MDA、SOD、TAC是臨床上常用的反映氧化應(yīng)激的指標(biāo)，其中MDA與機(jī)體脂質(zhì)過氧化程度正相關(guān)，表明機(jī)體氧化應(yīng)激水平高，而SOD、TAC是反應(yīng)機(jī)體抗氧化能力的重要指標(biāo)［10］。另外，研究表明［11］，炎癥反應(yīng)與DR的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，多種炎癥因子在DR中發(fā)揮重要作用，而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)是DR治療的另一個(gè)重要方面。其中TNF-α、IL-2是重要的促炎因子，參與了阻塞毛細(xì)血管、損傷視網(wǎng)膜細(xì)胞、血管收縮以及微血栓形成等病理過程，在DR患者中其水平明顯升高，加重病情，促進(jìn)疾病進(jìn)展［12］。而IL-10是一種抗炎因子，具有抑制T淋巴細(xì)胞活化增殖作用，抑制TNF-α等促炎因子合成分泌，對抗過度的炎癥反應(yīng)，而DR患者中IL-10水平明顯降低［13］。本研究中，與單用前列地爾注射液組比較，聯(lián)合依帕司他組患者治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA水平降低，SOD、TAC水平升高，炎癥因子TNF-α、IL-2水平降低，IL-10水平升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明依帕司他在減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)中具有更顯著的優(yōu)勢，這可能是其提高早期DR臨床療效的重要作用機(jī)制。

綜上所述，依帕司他聯(lián)合前列地爾注射液是早期DR的有效治療方案，能夠明顯提高臨床療效，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)輕微，臨床上值得進(jìn)一步研究。

［1］HAPA R，BAJIMAYA S，SHARMA S，et al.Systemic association of newly diagnosed proliferative diabetic retinopathy among type 2 diabetes patients presented at a tertiary eye hospital of Nepal［J］. Nepal J Ophthalmol，2015，7（13）:26-32.

［2］龍艷，唐艷，王治榮，等.藥物干預(yù)對早期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視野缺損的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2013，33（4）:760-761.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2013年版）［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（10）:893-942.

［4］LI J K，WEI F，JIN X H，et al.Changes in vitreous VEGF，bFGF and fibrosis in proliferative diabetic retinopathy after intravitreal bevacizumab［J］.Int J Ophthalmol，2015，8（6）:1202-1206.

［5］戴彩云，周美英，彭沁波，等.社區(qū)護(hù)理對早期糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)后影響的研究［J］.護(hù)士進(jìn)修雜志，2013，28（7）:625-627.

［6］郭宏偉，汪小紅，劉濤生，等.前列地爾注射液對2型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者血清VEGF和NES的影響 ［J］.疑難病雜志，2014，13（2）:153-155.

［7］桑大華.前列地爾注射液聯(lián)合注射用阿魏酸鈉治療老年慢性腎小球腎炎患者的療效［J］.中國老年學(xué)雜志，2015，35（22）:6580-6581.

［8］王楊，劉暢.依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及機(jī)制［J］.中國老年學(xué)雜志，2015，35（1）:93-95.

［9］田敏，呂紅彬.氧化應(yīng)激與糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展 ［J］.眼科新進(jìn)展，2015，35（7）:697-700.

［10］藍(lán)丹純，易瑋，許能貴，等.電針對自發(fā)性胰島素抵抗大鼠血清SOD、MDA及eNOS表達(dá)的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2015，35（20）: 5703-5705.

［11］馬燕.炎癥反應(yīng)和炎性因子與糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展［J］.中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2013，31（1）:86-90.

［12］李昕，鄭曰忠.糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清腫瘤壞死因子-α白細(xì)胞介素-2和細(xì)胞間黏附分子-1水平檢測意義［J］.中國實(shí)用眼科雜志，2013，31（2）:111-114.

［13］郭靈.糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清IL-10、IL-18和E-選擇素檢測的臨床意義［J］.放射免疫學(xué)雜志，2013，26（2）:159-160.

（張蕾編輯）

Curative efficacy of epalrestat in combination with alprostadil injection in treatment of early diabetic retinopathy and its effects on oxidative stress and inflammatory factors

Yu-rong Pang，Ting Liu，Lin Rong
（Pharmacy Department，Chinese Medicine Hospital of Jiangning District of Nanjing，Nanjing，Jiangsu 211100，China）

Objective To investigate the curative efficacy of epalrestat in combination with alprostadil injection in the treatment of early diabetic retinopathy（DR）and its effects on oxidative stress and inflammatory factors.Methods Eighty patients of early DR meeting the inclusion criteria were collected as research objects.According to random number table，those patients were randomly divided into the control group（40 cases with 76 eyes）and the observation group（40 cases with 74 eyes）.Besides the conventional treatment，the control group was treated with alprostadil injection，while the observation group was treated with epalrestat in combination with alprostadil injection.The curative efficacy，levels of oxidative stress indices and inflammatory factors were compared.During the treatment，the adverse reactions were compared.Results After the appraisal，the observation group had a total therapeutic efficacy ratio of 95.0%，which was statistically higher than that of 80.0%in the control group（P＜0.05）.After the treatment，in comparison with the control group，oxidative stress indices of malonaldehyde（MDA）was statistically lower（9.28±2.04 vs 12.17±2.13 nmol/ml，P＜0.05）and superoxide dismutase（SOD），total antioxidant capacity（TAC）were statistically higher（93.18±10.02 vs 82.53±9.27 U/ml，20.52±3.84 vs 18.28±3.55 U/ml，P＜0.05）in the observation group.As to inflammatory factors，the observation group showed statistically lower levels of TNF-α，IL-2（11.51±2.12 vs 16.36±2.45 ng/L，0.48±12.14 vs 82.56±11.37 ng/L，P＜0.05）and statistically higher level of IL-10（64.52±8.97 vs 57.38±8.47 pg/ml，P＜0.05）than those in the control group after the treatment.During the treatment，there was no case of severe adverse reactions.Conclusions Epalrestat in combination with alprostadil injection is effective for early DR，which can significantly increase curative efficacy，alleviate oxidative stress and inflammatory reaction with minor adverse reactions.

Epalrestat；alprostadil injection；early diabetic retinopathy；oxidative stress；inflammatory factor

R587.2

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.16.011

1005-8982（2016）16-0052-05

2016-01-25