術(shù)前短期綜合肺康復(fù)訓(xùn)練對肺癌合并輕中度慢性阻塞性肺病患者的影響：一項前瞻性隨機對照試驗

賴玉田 蘇建華 楊梅 周坤 車國衛(wèi)

肺癌術(shù)后并發(fā)癥（postoperative pulmonary complications, PPCs）是導(dǎo)致肺癌患者肺葉切除術(shù)后住院時間延長、費用增高甚至死亡的主要原因。目前數(shù)據(jù)表明，肺葉切除術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率在2%-40%之間，平均25%左右[1-5]。近年的研究結(jié)果[6-9]提示我們手術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生（尤其是術(shù)后肺部感染）與肺癌患者術(shù)前就存在高危因素（如長期吸煙、肺功能差等）有關(guān)，圍術(shù)期針對肺癌合并高危因素患者的肺康復(fù)治療，可以有效的降低術(shù)后肺部相關(guān)并發(fā)癥。對合并慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）的肺癌患者進行物理康復(fù)（呼吸訓(xùn)練、有氧運動等）可以增加患者運動耐力，減輕呼吸困難癥狀和疲勞感。甚至在一次康復(fù)計劃完成后獲益還將持續(xù)，即使康復(fù)計劃結(jié)束了獲益也不會停止，明顯改善患者肺功能。針對肺癌合并COPD患者手術(shù)前后應(yīng)用肺康復(fù)治療的研究，不但能夠有效降低術(shù)后并發(fā)癥，進而減少住院時間及費用，有望為更多的患者進行手術(shù)前后期肺康復(fù)訓(xùn)練提供指導(dǎo)。

本研究旨在分析術(shù)前短期綜合肺康復(fù)訓(xùn)練對肺癌合并輕中度慢性阻塞性肺病患者的影響，探討其在加速患者術(shù)后快速康復(fù)的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入2015年3月-2015年11月四川大學(xué)華西醫(yī)院胸外科非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）手術(shù)患者，按納入與排除標準篩選、實驗知情告知后，最終48例患者被納入實驗。納入標準：①術(shù)后病理診斷為原發(fā)性NSCLC；②手術(shù)方式為肺切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)；③術(shù)前無心律失常、心肌梗死等心臟病病史者；④診斷為輕、中度COPD者，且近一月未急性發(fā)作，輕、中度COPD的診斷標準依據(jù)內(nèi)《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》，輕度定義為一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity, FVC）＜70%且FEV1≥80%預(yù)計值，伴或不伴慢性癥狀；中度為FEV1/FVC＜70%且50%≤FEV1＜80%預(yù)計值，伴或不伴慢性癥狀。排除標準：①術(shù)后診斷為NSCLC除外者；②手術(shù)方式為全肺切除者[10]；③未按要求完成一周綜合肺康復(fù)訓(xùn)練者。最終納入實驗組24例，對照組24例。

1.2 隨機化方法 采用隨機數(shù)字表法對患者進行隨機分組，患者分組由專業(yè)統(tǒng)計師實施。實驗人員執(zhí)行肺康復(fù)訓(xùn)練方案，觀察并記錄患者訓(xùn)練情況，數(shù)據(jù)由統(tǒng)計師搜集、整理、分析。

1.3 實驗倫理 本實驗已通過四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床試驗與生物醫(yī)學(xué)專委會倫理（2015-176）、世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺（World Health Organization International Clinical Trial Registration Platform, WHO ICTRP）一級注冊中心中國臨床實驗中心審核，UIN編碼為ChiCTR-IOR-16008109。

1.4 實驗流程 整個過程均在患者入院期間進行?；颊呷朐汉螅嬷伟┖喜⑤p中度慢性阻塞性肺病患者實驗相關(guān)問題，簽署實驗知情同意書。同意參與實驗的患者進入隨機分組并進行心肺功能評估（評估內(nèi)容詳細見下述）；分組后，實驗組患者進行1周術(shù)前短期綜合肺康復(fù)訓(xùn)練（見下述），完成康復(fù)訓(xùn)練方案后，患者再次進行心肺功能評估并進入手術(shù)流程；對照組患者則遵照常規(guī)術(shù)前準備進行。

1.4.1 心肺功能評估 整個評估過程在康復(fù)訓(xùn)練中心室內(nèi)（溫度：20oC-24oC）進行，調(diào)整功率自行車（konica minolta pulsox-300, endorphin, USA）阻力為27瓦，囑患者6 min之內(nèi)盡可能快速的運動，患者因心累、氣緊等原因難以耐受時可減慢速度或暫停運動，恢復(fù)后繼續(xù)運動；從患者靜息開始檢測心律和血氧飽和度到運動結(jié)束停止檢測，檢測項目包括BORG呼吸困難評分，患者6分鐘運動距離（6 min moving distance, 6-MMD）及能量消耗，呼氣峰值流速（peak expiratory flow, PEF）等。實驗組患者鍛煉前后須進行心肺功能評估，對比鍛煉前后心肺功能情況。

1.4.2 肺康復(fù)訓(xùn)練 藥物康復(fù)治療內(nèi)容如下：①霧化吸入支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素治療：博利康尼2 mL+普米克令舒4 mL，每天2次，霧化吸入；②祛痰治療：沐舒坦（鹽酸氨溴索）注射液30 mg，每天2次，靜滴。物理康復(fù)內(nèi)容如下：（1）呼吸訓(xùn)練：①腹式呼吸訓(xùn)練：患者取平臥位，集中精神，全身放松，經(jīng)鼻緩慢深吸氣到最大肺容量后稍屏氣，然后用口緩慢呼氣，吸氣時膈肌下降，腹部外凸；呼氣時膈肌上升，腹部內(nèi)凹。連續(xù)進行20次-30次（總時間約15 min-30 min），早晚一次。②吸氣訓(xùn)練器訓(xùn)練（VOLDYNE5000呼吸訓(xùn)練器）：患者取坐位，正常呼氣后用嘴含緊吸氣嘴，以大的吸氣量把小球吸上筒腔的頂端不動，屏氣2 s-3 s，然后移開吸氣嘴，縮唇慢呼氣，重復(fù)練習(xí)，每2 h一組，每組12次-20次[8]。（2）下肢耐力訓(xùn)練：①NUSTEP鍛煉：患者自行調(diào)控速度，在承受范圍內(nèi)逐步加快運動速度及NUSTEP功率。運動量控制在BORG評分5分-7分之間，若在運動過程中有明顯氣促、腿疲倦、血氧飽和度下降（＜88%）或其他并存疾病引起身體不適，告訴患者休息，待恢復(fù)原狀后再繼續(xù)進行訓(xùn)練。每次約15 min-20 min，1次/天，療程為1周。②爬樓梯訓(xùn)練：在專業(yè)治療師陪同下進行，在運動過程中調(diào)整呼吸節(jié)奏，采用縮唇呼吸，用力時呼氣，避免閉氣，稍感氣短時可堅持進行，若有明顯呼吸困難，可做短暫休息，盡快繼續(xù)運動。每次約15 min-30 min，1次/天，療程為1周[8]。

1.4.3 歐洲癌癥研究與治療組織癌癥治療功能性量表（European Organization of Researchment and Treatment of Cancer-Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer, EORTCQLQ-LC43）評分 該量表包括C-30與其肺癌子模塊LC13（lung cancer 13）共同組成，包括社會、軀體、情感、角色和認知5個維度?；颊呖傮w健康水平、軀體功能、情感功能使用EORTC-QLQ-C30量表評估，分值標準化后，分值越高，患者的該項功能越好；患者呼吸困難程度EORTC-QLQ-LC13量表評估，分值標準化后，分值越高，表示呼吸困難程度越嚴重[11]。

1.5 干預(yù)方法 符合上述標準的入組患者，隨機采用下述2種干預(yù)方案：實驗組：術(shù)前行肺康復(fù)治療，包括物理康復(fù)+藥物康復(fù)。對照組術(shù)前不行上述方案的肺康復(fù)治療。若患者出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和體征，則根據(jù)COPD指南，按照常規(guī)模式進行干預(yù)[如：β2受體激動劑（如沙丁胺醇）、氨茶堿等藥物治療或（和）氧療等]。

1.6 觀察指標

1.6.1 主要終點指標--肺部并發(fā)癥發(fā)生率 PPCs定義為：（1）肺炎，肺炎的診斷必須至少滿足以下中的3條標準：①胸部平片提示肺部滲出、實變影；②發(fā)熱38oC以上；③白細胞（white blood cell, WBC）＞10,000/mm3或＜3,000/mm3；④痰液中查見病原菌或支氣管鏡查見膿性分泌物；（2）痰液淤積，定義為肺葉或全肺肺不張，需要纖支鏡吸痰；（3）術(shù)后胸腔積氣：胸部X線片提示胸腔積氣＞30%；（4）術(shù)后胸腔積液：胸部X線片提示胸腔積液中量以上；（5）急性呼吸衰竭，定義為術(shù)后持續(xù)通氣支持＞12 h或需要重新插管；（6）慢性呼吸衰竭，定義為出院后持續(xù)氧氣吸入時間長于1個月。

1.6.2 次要終點指標 包括鍛煉前后PEF值、6-MMD及能量消耗、鍛煉前后血氣分析值、EORTC-LC43值；患者住院期間住院費用、術(shù)后住院天數(shù)、抗生素使用時間等。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件分析結(jié)果，計數(shù)資料用實際例數(shù)及百分比表示，采用獨立樣本的卡方檢驗或FISH檢驗，計量資料采用均數(shù)±標準差（Mean±SD）表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 最終48例患者被納入實驗[年齡：（63.43±7.64）歲]，其中24例為實驗組，24例為對照組；58.3%（28/48）為男性，41.7%（20/48）為女性；頻繁吸煙患者14例（29.2%, 14/48），非吸煙者24例（50.0%,24/48），曾經(jīng)吸煙現(xiàn)戒煙1年以上者10例（20.8%,10/48）；輕度COPD患者14例（29.2%），中度COPD患者34例（70.8%），組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.525）（表1）。

2.2 住院時間及費用 住院時間方面，實驗組患者的術(shù)后住院時間低于對照組[(6.17±2.91) dvs(8.08±2.21) d,P=0.013]，而術(shù)前住院時間[(8.25±1.39) dvs(7.67±3.37)d,P=0.439]和總住院時間[(14.04±3.20) dvs(15.75±3.22) d,P=0.072]無明顯差異；抗生素使用時間方面，實驗組患者術(shù)后抗生素使用時間低于對照組[(3.61±2.53) dvs(5.36±3.12) d,P=0.032]；住院費用方面，總住院費用[(46,455.6±5,080.9) ￥vs(45,536.0±4,195.8) ￥,P=0.498]、住院材料費用[(21,155.5±10,512.1) ￥vs(21,488.8±3,470.6) ￥,P=0.883]、住院藥物費用[(7760.3±2366.0) ￥vs(6,993.0±2,022.5) ￥,P=0.223]組間均無統(tǒng)計學(xué)差異（表2）。

2.3 心肺功能評估 實驗組患者自身前后對比發(fā)現(xiàn)，PEF[(268.40±123.94) L/minvs(343.71±123.92) L/min;P＜0.001]、6-MMD[(595.42±106.74) mvs(620.90±99.27) m;P=0.004]及能量消耗[(59.93±10.61) kcalvs(61.03±10.47)kcal;P=0.004]顯著提高；而在運動中BROG呼吸困難指數(shù)評分、疲勞指數(shù)評分上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(1.52±1.02)vs(1.40±0.68),P=0.529; (1.04±0.61)vs(1.15±0.63),P=0.204]（表3）。

表 1 患者基線資料Tab 1 Baseline of the patients

2.4 訓(xùn)練前后血氣分析的比較 PH值[(7.39±0.03)vs(7.31±0.03),P=0.686]、氧分壓（partial pressure of oxygen, PO2）值[(79.51±28.73) mmHgvs(75.91±8.77) mmHg;P=0.577]、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide, PCO2）值[(43.06±3.95)vs(41.65±4.20) mmHg;P=0.207]以及動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation, SaO2）值[(94.17±6.06)vs(94.82±3.40),P=0.687]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 訓(xùn)練前后生活質(zhì)量評價 EORTC-LC43問卷方面，患者總體健康水平[(67.71±11.33)vs(68.34±12.67);P=0.912]、軀體功能[(81.13±5.42)vs(80.45±4.74);P=0.769]、情感功能[(83.55±7.53)vs(84.26±7.42);P=0.211]以及呼吸困難程度[(22.21± 13.91)vs(17.34±11.03);P=0.067]方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

2.6 肺部相關(guān)并發(fā)癥 發(fā)生肺部相關(guān)并發(fā)癥的7例（14.6%,7/48）患者中，發(fā)生肺部感染的比例最高（8.3%,4/48），其他并發(fā)癥包括持續(xù)性肺漏氣（6.25%, 3/48），肺不張（4.2%, 2/48）、肺栓塞（2.1%, 1/48）、呼吸衰竭（2.1%, 1/48）。實驗組患者肺部相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，而差異無統(tǒng)計學(xué)意義（8.3%, 2/24vs20.8%, 5/24;P=0.416）（表4）。

3 討論

醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步和醫(yī)學(xué)管理模式的更新使得快速康復(fù)外科（fast-track surgery, FTS）或加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery, ERAS）這一理念逐漸被接受并認可。圍繞微創(chuàng)技術(shù)的圍手術(shù)期流程優(yōu)化和多學(xué)科協(xié)作，成為目前外科領(lǐng)域的一大熱點[12-14]。近年來，研究[15]表明，肺康復(fù)在胸外科領(lǐng)域，尤其對加速肺癌手術(shù)患者快速康復(fù)上，有著較為明顯的作用。然而，由于現(xiàn)今肺康復(fù)訓(xùn)練方案尚未統(tǒng)一，沒有相對一致的方案標準，導(dǎo)致其在應(yīng)用上存在相當大的差異[15]。肺癌合并COPD的手術(shù)患者，無論在手術(shù)風(fēng)險上還是在術(shù)后康復(fù)上，都存在較大的難度，并由于其相對較差的肺功能及心肺耐力，一直以來，都是肺部相關(guān)并發(fā)癥的高危人群[16,17]。

短期綜合肺康復(fù)訓(xùn)練由藥物康復(fù)和包括呼吸訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練的物理康復(fù)組成，呼吸訓(xùn)練使患者更好的掌握腹式呼吸，并通過鍛煉呼吸肌促進患者有效咳嗽咳痰，NUSTEP訓(xùn)練增強手術(shù)患者心肺耐力，術(shù)前藥物治療有效控制、緩解患者COPD病情，均能夠為預(yù)防或減少肺癌術(shù)后肺部相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生起到有效幫助，最終達到術(shù)后快速康復(fù)的目的；盡管在患者術(shù)后并發(fā)癥、住院費用方面組間并無統(tǒng)計學(xué)差異，但是實驗組患者術(shù)后住院時間相比對照組明顯縮短，同時抗生素的使用時間也更少，這都提示綜合康復(fù)在術(shù)后快速康復(fù)上具有一定的作用和價值。

表 2 患者臨床特征Tab 2 Clinical characteristics

表 3 實驗組康復(fù)訓(xùn)練前后的比較Tab 3 Comparative analysis before and after intervention

表 4 兩組間PPCs發(fā)生率的比較Tab 4 Comparison of PPCs between groups

PEF作為常用肺功能指標之一，較多用于診斷、監(jiān)測哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病。近年多項實驗證明其與手術(shù)并發(fā)癥、死亡率的關(guān)系，且有研究[18-20]表明PEF一定程度上能夠反映咳嗽咳痰的能力，可作為一項預(yù)測手術(shù)預(yù)后的有效指標。通過呼吸訓(xùn)練，能夠有效鍛煉呼吸肌功能，提高患者咳嗽咳痰能力，在患者接受手術(shù)打擊后，有效促進患者排痰，從而降低術(shù)后肺部相關(guān)并發(fā)癥（如肺部感染、肺不張等）發(fā)生率[21]。經(jīng)過1周綜合高強度肺康復(fù)訓(xùn)練后，實驗組患者PEF較前有較大提升，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，證明其對PEF的提升效果。

心肺評估方面，經(jīng)過1周綜合高強度肺康復(fù)訓(xùn)練后，實驗組患者6-MMD及能量消耗得到了提高，且與鍛煉前相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明術(shù)前的康復(fù)訓(xùn)練對此類患者的心肺耐力有較大的幫助，而心肺耐力的提高使患者更好的耐受手術(shù)打擊，手術(shù)后也更利于心肺功能的恢復(fù)，最終降低術(shù)后肺部相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，加速患者術(shù)后快速康復(fù)。實驗結(jié)果表明實驗組患者的肺部相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率有低于對照組的趨勢，盡管受限于實驗樣本量較小等原因，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這一趨勢亦從一定程度上反映出綜合康復(fù)對降低肺部相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的積極作用。此外，實驗結(jié)果顯示實驗組患者短期鍛煉前后，血氣分析結(jié)果、生活質(zhì)量等方面，無明顯的差異，這與相對較短的實驗干預(yù)時間密切相關(guān)，這也提示我們短期的綜合康復(fù)在這些方面影響的有限性。

本研究還存在一定的不足。由于臨床實驗的特殊性，實驗樣本量較小，導(dǎo)致實驗結(jié)果在相關(guān)實驗干擾因素（如患者的個體差異）的影響下偏倚較大，同時使得一些實驗結(jié)果（如術(shù)后肺部相關(guān)并發(fā)癥）并不能在統(tǒng)計學(xué)上出現(xiàn)意義；此外，對照組患者按常規(guī)術(shù)前準備，不能排除患者自行進行鍛煉（如自己爬樓梯，自己進行呼吸訓(xùn)練，有COPD癥狀時使用霧化藥物治療等），這些都對實驗結(jié)果造成干擾；最后，本研究為單中心隨機對照研究，其實驗結(jié)果的可推廣性仍需多中心實驗進行進一步論證。

術(shù)前短期綜合肺康復(fù)訓(xùn)練能夠提高肺癌合并輕中度慢性阻塞性肺病患者心肺耐力，加速患者術(shù)后快速康復(fù)，可作為術(shù)前快速康復(fù)計劃的重要部分。