甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療腦膜癌病療效和安全性的臨床觀察

吳熙 李峻嶺 肖建平 楊渤彥 于雷 吳曉明 萬經(jīng)海 徐海燕 孔建新

腦膜癌病是惡性腫瘤細(xì)胞彌漫性或多灶性浸潤軟腦膜和腦脊膜。大約3%-5%的實(shí)體瘤患者出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移，常見于乳腺癌、肺癌、黑色素瘤，其中原發(fā)肺癌者占13%-29%[1]。腦膜癌病病情進(jìn)展迅速，缺乏能顯著改善生存率的治療手段，預(yù)后差，未經(jīng)治療患者中位生存期4周-6周。常用治療方法包括全腦放療、鞘注化療、全身化療及腦室-腹腔分流手術(shù)等。我院2014年10月-2016年3月使用甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）鞘內(nèi)注射治療腦膜癌病27例，所有患者均經(jīng)腦脊液細(xì)胞學(xué)或頭顱增強(qiáng)核磁確診腦膜轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)將這些病例的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、療效及不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析，旨在提高腦膜癌病的治療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2014年10月-2016年3月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受MTX鞘內(nèi)注射治療腦膜癌病27例，本組患者均有明確的腫瘤原發(fā)部位和病理類型。依據(jù)臨床癥狀、頭顱增強(qiáng)核磁和腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查確診腦膜轉(zhuǎn)移。男性12例，女性15例，年齡23歲-75歲，中位年齡50歲。肺癌25例，皮膚黑色素瘤1例，胃癌1例。小細(xì)胞肺癌4例，肺腺癌21例，胃腺癌1例。16例肺癌和1例黑色素瘤患者行基因檢測(cè)，其中腦脊液基因檢測(cè)5例，13例行肺癌原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢測(cè)，2例同時(shí)行腦脊液和肺原發(fā)灶基因檢測(cè)，1例行血液基因檢測(cè)。2例表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）20突變，11例EGFR21突變，4例為EGFR野生型。6例以腦膜轉(zhuǎn)移癥狀首診。11例單純腦膜轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移合并腦膜轉(zhuǎn)移16例。20例患者合并其它部位轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位包括雙肺、肝、骨、胸膜、脾、腎上腺、胸腹腔淋巴結(jié)、脊膜、脊髓等。確診腫瘤至出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移的時(shí)間為0個(gè)月-70個(gè)月，中位時(shí)間18個(gè)月。11例發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移同時(shí)伴有全身腫瘤進(jìn)展（表1）。

1.2 臨床表現(xiàn) 患者主要表現(xiàn)為腦、顱神經(jīng)和脊神經(jīng)根受損三組癥狀。其中頭痛18例（66.7%），頭暈15例（55.6%），惡心嘔吐16例（59.3%），視神經(jīng)受累（視力下降、復(fù)視、視物模糊）12例（44.4%），聽神經(jīng)受累（聽力下降、耳鳴）7例（25.9%），面神經(jīng)受累（面癱）2例（7.4%），癲癇、抽搐4例（14.8%），行走不穩(wěn)3例（11.1%），言語表達(dá)障礙2例（7.4%），記憶力減退2例（7.4%），2例（7.4%）有精神行為異常，表現(xiàn)為易怒、辱罵毆打家人。

1.3 腦脊液檢查 27例患者接受鞘注化療前均行腰椎穿刺檢查，每次腰穿同時(shí)測(cè)定腦脊液壓力、腦脊液常規(guī)和生化，每2-3次鞘注化療后送檢1次腦脊液細(xì)胞學(xué)。

1.4 治療情況 1例因持續(xù)顱高壓行腰大池引流術(shù)，3例行腦室腹腔分流術(shù)。10例診斷腦膜轉(zhuǎn)移后接受全腦放療。4例接受全身化療，13例口服吉非替尼、厄洛替尼等靶向治療，4例先后接受全身化療與靶向治療。所有27例均鞘內(nèi)注射MTX（10 mg/次）和地塞米松（5 mg/次），每周1-2次。采用按摩式注射，緩慢推注且不斷用腦脊液稀釋，時(shí)間15 min以上。

1.5 觀察指標(biāo) 臨床表現(xiàn)包括患者神經(jīng)、精神方面癥狀。鞘注化療前后腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查。鞘注化療后的不良反應(yīng)。生存期（overall survival, OS）指診斷腦膜癌病到死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共12例接受3次-4次鞘內(nèi)注射MTX，12例鞘注5次-9次，1例鞘注12次，1例鞘注15次，1例鞘注19次。

2.1 臨床癥狀 19例（70.4%）臨床癥狀緩解：1例眼球運(yùn)動(dòng)障礙改善，1例意識(shí)模糊好轉(zhuǎn)，12例頭痛明顯減輕，5例視力、聽力好轉(zhuǎn)，2例精神障礙恢復(fù)。但8例（29.6%）癥狀無明顯改善。

2.2 腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查 27例患者中2例（7.4%）腦脊液細(xì)胞學(xué)陰性，其余25例（92.6%）腦脊液均找到癌細(xì)胞。3例腦脊液有小細(xì)胞癌細(xì)胞，1例找到黑色素瘤細(xì)胞，其余21例腦脊液找到腺癌細(xì)胞。鞘注化療后部分患者腦脊液細(xì)胞學(xué)好轉(zhuǎn)，7例轉(zhuǎn)陰性，另有2例腦脊液中僅有幾個(gè)退變的腺癌細(xì)胞（表2）。治療后腦脊液壓力降低，腦脊液蛋白下降、葡萄糖回升，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

2.3 鞘注MTX的不良反應(yīng) 1例第3次鞘注后出現(xiàn)II度骨髓抑制（血小板59 g/L），1例第5次鞘注后III度骨髓抑制（血小板35 g/L）。1例第2次鞘注后出現(xiàn)呼吸節(jié)律異常，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。1例乏力明顯。1例接受鞘注化療過程中突然抽搐，終止治療后迅速緩解，考慮與穿刺針僅部分進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔、MTX直接刺激腦脊膜相關(guān)。7例（25.9%）下肢麻木、輕微疼痛。15例（55.6%）無明顯不適。

2.4 生存情況 2016年5月1日隨訪結(jié)束，隨訪時(shí)間2個(gè)月-23個(gè)月，1例失訪，隨訪率96.3%。確診腦膜轉(zhuǎn)移后患者中位生存時(shí)間4個(gè)月，最短1個(gè)月，最長22個(gè)月。死亡10例（37.0%），4例死于呼吸衰竭，6例死于腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展、腦疝。

3 討論

腦膜癌病常見于惡性腫瘤晚期，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差。好發(fā)于中老年，性別差異不明顯。近年來腦膜癌病發(fā)病率逐漸升高，一方面是有效的抗腫瘤治療使疾病自然病程延長，另一方面是某些新型抗腫瘤藥很難透過血腦屏障，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)成為惡性細(xì)胞的庇護(hù)所。文獻(xiàn)[2]報(bào)道腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間一般在原發(fā)腫瘤確診后10個(gè)月-331個(gè)月，平均12個(gè)月。常為亞急性起病，50%患者的首發(fā)癥狀為腦部病變，臨床表現(xiàn)有頭痛、嘔吐、后背痛；畏光、復(fù)視、面神經(jīng)麻痹、聽力下降、聲音嘶啞、味覺改變；少數(shù)出現(xiàn)癲癇、行走不穩(wěn)、精神障礙和記憶喪失。33%-75%同時(shí)合并腦（脊髓）實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移。腦膜轉(zhuǎn)移占原發(fā)癌癥的比例分別是乳腺癌2%-5%，小細(xì)胞肺癌6%-25%，非小細(xì)胞肺癌1%-5%，黑色素瘤23%。肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約30%，5%-18%出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移，約5%以腦膜癌病癥狀首次就診[3]。本組研究中肺癌腦膜轉(zhuǎn)移占92.6%，其中22.2%的患者以腦膜轉(zhuǎn)移首診，這與我國肺癌發(fā)病率居第一位有關(guān)。值得注意的是，40.7%患者發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)伴有全身腫瘤進(jìn)展，59.3%的患者顱外穩(wěn)定但已發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移，可能與化療藥物透過血腦屏障濃度低相關(guān)。

表1 27例腦膜癌病患者的臨床資料Tab 1 The clinical data of 27 cases of patients with meningeal carcinomatosis

表2 腦膜癌病患者腦脊液細(xì)胞學(xué)變化Tab 2 The changes of cerebrospinal fluid (CSF) cytology in patients with meningeal carcinomatosis

表3 鞘注化療前后腦膜癌病患者腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查變化Tab 3 Laboratory examination of cerebrospinal fluid meningeal carcinomatosis patients before and after chemotherapy sheath injection

研究[1]顯示，未經(jīng)治療的患者總生存期約6周-8周，接受鞘注化療的患者生存時(shí)間可延長至3個(gè)月-9個(gè)月。患者一般狀況良好、腫瘤負(fù)荷小可從治療中更多獲益。此外，能接受腦放療、全身化療及鞘注化療將有助于延長生存期[4]。Kumar等[5]推薦MTX鞘注化療方案，誘導(dǎo)階段：每周2次，每次鞘注10 mg-12 mg，共4周。鞏固階段：每周1次，每次鞘注MTX 10 mg-12 mg，共4周。后改為每2周1次，治療8周。維持階段：每4-8周1次，每次鞘注MTX 10 mg-12 mg。MTX在腦脊液中的半衰期約為4.5 h-8 h。如向腦室內(nèi)直接注射MTX，建議減量50%，單純腦室內(nèi)注射MTX 6.25 mg/m2即可在蛛網(wǎng)膜下腔達(dá)到治療濃度并維持48 h，且全身吸收極少[6]。鞘注化療相對(duì)于單純姑息治療可延長腦膜癌病患者總生存時(shí)間。原發(fā)乳腺癌預(yù)后優(yōu)于肺癌和黑色素瘤。目前尚無資料顯示MTX聯(lián)合阿糖胞苷或塞替派鞘注療效優(yōu)于MTX單藥治療。一項(xiàng)隨機(jī)研究[7]顯示，腦膜癌病患者每2周鞘注50 mg脂質(zhì)體阿糖胞苷相較于每周鞘注2次10 mg MTX總生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可顯著延長神經(jīng)系統(tǒng)病變進(jìn)展時(shí)間（58 dvs30 d）。本組每周1-2次鞘注MTX 10 mg/次，70.4%病例獲得臨床癥狀緩解，但腦脊液壓力和腦脊液生化無顯著變化。觀察發(fā)現(xiàn)，治療組中7例腦脊液細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰性，另有2例腦脊液中僅有幾個(gè)退變的腺癌細(xì)胞，提示接受鞘注化療后腦脊液細(xì)胞學(xué)好轉(zhuǎn)。但需要注意的是，鞘注化療后1次檢查腦脊液細(xì)胞學(xué)陰性并不意味治療有效。Chamberlain等[8]提出腦脊液細(xì)胞學(xué)完全緩解的定義是：間隔1周以上、連續(xù)2次細(xì)胞學(xué)陰性，且持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月。部分緩解定義為：上述相同條件下腦脊液細(xì)胞學(xué)從陽性轉(zhuǎn)為可疑陽性。有報(bào)道顯示，腦脊液細(xì)胞學(xué)變化與患者總生存期不相關(guān)，且鞘注化療后腦脊液細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰性者可能短時(shí)間內(nèi)再次轉(zhuǎn)為陽性。本研究中1例腦脊液細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰性后12個(gè)月腦脊液中再次找到癌細(xì)胞，另1例6個(gè)月后腦脊液細(xì)胞學(xué)再次陽性。

鞘注化療的主要并發(fā)癥有顱內(nèi)感染和腦脊液循環(huán)梗阻。鞘注MTX引起的骨髓抑制可使用四氫葉酸鈣解救。罕見發(fā)生化學(xué)性腦膜炎，治療相關(guān)的神經(jīng)毒性亦較少出現(xiàn)，但可導(dǎo)致亞急性腦白質(zhì)變性[5]。顱高壓和腦積水是影響鞘注化療療效的原因之一，放射性核素腦池造影檢查發(fā)現(xiàn)，40%-60%的腦膜癌病患者存在腦脊液循環(huán)障礙。腦脊液循環(huán)異常阻礙了藥物在腦室內(nèi)的均勻分布，導(dǎo)致跨室管膜藥物濃度梯度增高，增加了腦白質(zhì)變性病發(fā)生的概率[9]。本研究中55.6%的患者接受鞘注化療后無明顯不適，25.9%出現(xiàn)下肢麻木、輕微疼痛。1例治療過程中抽搐，考慮與操作不當(dāng)相關(guān)。另有1例一過性呼吸節(jié)律異常、對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，尚有2例發(fā)生骨髓抑制。治療組患者中未觀察到有急性肺水腫、橫貫性脊髓炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

腦膜癌病患者預(yù)后較差，本組患者中位生存期4個(gè)月，最長22個(gè)月，采用全身化療、靶向治療、中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療、鞘注化療等聯(lián)合治療手段有助于延長生存期。

綜上所述，腦膜癌病是腫瘤晚期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，鞘內(nèi)注射MTX可顯著改善患者臨床癥狀，但腦脊液壓力、腦脊液葡萄糖和蛋白質(zhì)無明顯變化。鞘注化療是治療腦膜癌病的安全有效方法之一。