原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤伴縱隔肉瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

杜進(jìn)臣 李慶新 晁棟 班玉蓮 李群群

精原細(xì)胞瘤多發(fā)生于睪丸，是青壯年男性常見(jiàn)的睪丸腫瘤，但仍有約5%-7%發(fā)生于性腺器官以外，以縱隔和腹膜后多見(jiàn)。原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤是極為罕見(jiàn)的性腺外生殖細(xì)胞惡性腫瘤[1]，但伴肉瘤成分的縱隔精原細(xì)胞瘤更罕見(jiàn)，目前無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。該病臨床表現(xiàn)無(wú)特殊性，影像學(xué)特征與其他縱隔腫瘤及縱隔型肺癌等難以鑒別，容易誤診。蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院于2015年9月收治1例原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤伴縱隔肉瘤，為提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)及治療，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)分析報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者40歲男性，主因“發(fā)現(xiàn)右頸部淋巴結(jié)腫大2周”入院。查體：右側(cè)鎖骨上可觸及一腫大淋巴結(jié)，大小約3 cm×2 cm，質(zhì)硬，表面光滑，活動(dòng)度差，表面無(wú)紅腫及潰瘍，無(wú)壓痛。前胸壁及顏面部腫脹，前胸壁淺表靜脈曲張。胸部X線：前縱隔占位性病變（圖1）。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）：前縱隔占位性病變，包繞上腔靜脈，半包繞升主動(dòng)脈及主肺動(dòng)脈上部，考慮為侵襲性胸腺瘤或淋巴瘤；雙肺實(shí)質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)明顯異常密度影；右側(cè)胸鎖乳突肌內(nèi)側(cè)及鎖骨上窩軟組織間隙內(nèi)少量積氣（圖1）。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）27.45 ug/L、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）82.45 ng/mL、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）989 IU/L、絨毛膜促性腺激素（chorionic gonadotropin, β-HCG）1.2 IU/L、睪酮27.4 nmol/L。

1.2 手術(shù)與病理 2015年9月8日行右鎖骨上淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)中見(jiàn)右鎖骨上區(qū)一腫大的淋巴結(jié)，大小約3 cm×2 cm，質(zhì)硬，與周圍組織粘連，界限尚清。病理檢查：（右鎖骨上淋巴結(jié)）符合精原細(xì)胞瘤。鏡下見(jiàn)纖維脂肪中成片的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，瘤細(xì)胞圓形或多角形，細(xì)胞境界清楚，部分胞漿透亮，核圓形，可見(jiàn)嗜酸大核仁，瘤組織周圍見(jiàn)大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（圖2）。免疫組織化學(xué)檢查：CD117（+++）、EMA（++）、CD10（+++）、Ki67≈70%（圖2）；CK18散在（+）、CK19散在（+）、PLAP（+）（圖2）；CKp（-）、TTF-1（-）、MUM1（-）、LCA（-）、HMB45（-）、Vimentin（-）、S-100（-）、ALK（-）、CD45RO（-）、P63（-）、CD5（-）、CK5/ CK6（-）、Bcl-6（-）、CD3（-）、CD20（-）、CD30（-）、CD79a（-）、CD1a（-）。經(jīng)甘肅省腫瘤醫(yī)院及北京大學(xué)第三醫(yī)院病理科會(huì)診，均為縱隔精原細(xì)胞瘤。術(shù)后行全腹核磁提示腹膜后未見(jiàn)明顯異常。睪丸彩超檢查：雙側(cè)睪丸及附睪大小、聲像圖未見(jiàn)明顯異常。證實(shí)該病例系原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤，并非性腺或其它部位精原細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移所致。術(shù)后予以PEB（順鉑20 mg d1- d5，依托泊甙0.2 g d1、d3、d5，博萊霉素60 mg d2、d9、d16）方案聯(lián)合化療3次，化療后復(fù)查胸部CT見(jiàn)腫瘤明顯縮?。▓D1）。于2016年1月12日經(jīng)胸骨正中切口行縱隔腫瘤切除術(shù)。 術(shù)中見(jiàn)前縱隔一大小約4 cm×3 cm不規(guī)則軟組織腫塊（圖3），質(zhì)硬，心包、縱隔胸膜及左無(wú)名靜脈受侵，周圍組織水腫明顯，質(zhì)脆，觸之易出血。手術(shù)沿心底部切開(kāi)心包，分離腫物與左無(wú)名靜脈的粘連，左無(wú)名靜脈側(cè)壁處以5-0無(wú)損傷縫線連續(xù)縫合，依次切除受侵的胸膜及心包。術(shù)后病理：（縱隔）混合性肉瘤，肉瘤成分主要為橫紋肌肉瘤和軟骨肉瘤，腫瘤性病灶中見(jiàn)多灶性片狀分布的凝固性壞死，周圍脂性肉芽腫形成，復(fù)習(xí)前次活檢病理診斷為精原細(xì)胞瘤，綜合兩次病理所見(jiàn)，符合伴肉瘤成分的精原細(xì)胞瘤，此次化療后標(biāo)本經(jīng)充分取材，僅見(jiàn)殘留的肉瘤成分，精原細(xì)胞瘤成分再未見(jiàn)到。鏡下見(jiàn)：瘤細(xì)胞梭形，部分細(xì)胞核怪異，間質(zhì)纖維組織增生，組織細(xì)胞及炎細(xì)胞聚集，泡沫細(xì)胞堆積，見(jiàn)大片壞死區(qū)域（圖2）。免疫組化結(jié)果：EMA（-）、PLAP（-）、CD117（-）、Ki-67核增殖指數(shù)30%、CD10（灶性+）、S100（++）、GFAP（-）、CKp（-）、SMA（-）、Desmin（++）、CD34（-）、Vimentin（+）（圖2）。術(shù)后患者恢復(fù)順利，復(fù)查胸片未見(jiàn)明顯異常（圖1）。術(shù)后于2016年2月5日行放射治療（靶區(qū)劑量DT 600 cGy/3次）。術(shù)后隨訪5個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)胸部及睪丸病變。

2 討論

原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤由Friedman[2]于1951年首次報(bào)告，屬于性腺外胚胎源性腫瘤，約占縱隔所有腫瘤的0.5%-5%，實(shí)屬罕見(jiàn)。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)大多是個(gè)案報(bào)道[3]，主要包括精原細(xì)胞瘤、胚胎細(xì)胞瘤、原發(fā)絨癌及卵黃囊瘤[4]。該腫瘤發(fā)病部位隱匿且生長(zhǎng)緩慢，臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均無(wú)特異性，術(shù)前診斷較困難。由于臨床上對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，容易誤診或漏診。本病例首次經(jīng)鎖骨上淋巴結(jié)切除后病理診斷為縱隔精原細(xì)胞瘤，實(shí)驗(yàn)室檢查與文獻(xiàn)報(bào)道一致，術(shù)后經(jīng)多次檢查，睪丸未發(fā)現(xiàn)異常病灶及異常血流信號(hào)，證實(shí)本例患者并非性腺生殖細(xì)胞腫瘤縱隔轉(zhuǎn)移，系原發(fā)于縱隔的精原細(xì)胞瘤。雖然精原細(xì)胞瘤對(duì)化療非常敏感，化療后腫瘤明顯縮小，但仍有殘余腫塊。結(jié)合化療后多次胸部CT所見(jiàn)，殘余腫塊無(wú)明顯變化。我們認(rèn)為殘存腫瘤對(duì)化療不敏感，單純放化療無(wú)法達(dá)到根治效果，故選擇手術(shù)切除。對(duì)于此類放化療不敏感的殘余腫瘤是否可做為行手術(shù)切除的指征，目前尚無(wú)相關(guān)研究。術(shù)后病理檢查未見(jiàn)精原細(xì)胞瘤成分，僅見(jiàn)殘留的肉瘤，結(jié)合病理及免疫組化結(jié)果，此病例可明確為伴肉瘤成分的精原細(xì)胞瘤，即混合型精原細(xì)胞瘤。

縱隔精原細(xì)胞瘤的發(fā)生機(jī)理尚不清，一般認(rèn)為在胚胎發(fā)育中，原始生殖細(xì)胞在移行過(guò)程中迷走或異位到生殖腺外引起[5]。發(fā)病部位多靠近胸腺，故有學(xué)者認(rèn)為瘤細(xì)胞來(lái)源于胸腺[6]，也有學(xué)者認(rèn)為其系性腺精原細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移至縱隔導(dǎo)致[7]，但性腺精原細(xì)胞瘤很少發(fā)生縱隔轉(zhuǎn)移且也可見(jiàn)于女性[4,8]。Sung等[6]研究發(fā)現(xiàn)縱隔精原細(xì)胞瘤患者多存在12p染色體異常。

原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤早期多無(wú)癥狀，20%患者為體檢或常規(guī)X線胸片發(fā)現(xiàn)腫塊而就診[9,10]。癥狀多出現(xiàn)在病程晚期，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，主要表現(xiàn)為胸痛、胸悶、氣短、咳嗽，重者伴有上腔靜脈綜合癥等全身癥狀。隨著腫瘤增大，發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移引起的相應(yīng)癥狀，如癌性疼痛、胸腔積液及心包積液等。本例患者以右鎖骨上淋巴結(jié)腫大及上腔靜脈阻塞就診，經(jīng)右鎖骨上淋巴結(jié)切除后病理證實(shí)為縱隔精原細(xì)胞瘤右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。影像學(xué)主要表現(xiàn)為前縱隔腫塊，易與侵襲性胸腺瘤、淋巴瘤或縱隔型肺癌相混淆，亦有文獻(xiàn)報(bào)道[8,11]發(fā)生于中縱隔及后縱隔。X線檢查則多表現(xiàn)為縱隔占位性病變，一般位于前縱隔中線偏一側(cè)，向肺內(nèi)突出，呈半圓形或分葉狀（圖1）。胸部CT見(jiàn)腫瘤多發(fā)生于前縱隔，沿大血管間隙向四周呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，內(nèi)部密度不均勻，常有壞死、囊性，但鈣化較少見(jiàn)。該腫瘤增強(qiáng)后呈輕、中度強(qiáng)化，周圍脂肪間隙消失，腫瘤侵犯縱隔胸膜、心包時(shí)可出現(xiàn)胸腔及心包積液[12]。覃杰等[13]報(bào)道精原細(xì)胞瘤也可有鈣化灶，需于畸胎瘤鑒別。本例患者胸部CT檢查符合此特征，但最終診斷仍需依靠病理確診。實(shí)驗(yàn)室檢查中縱隔精原細(xì)胞瘤可表現(xiàn)為AFP及β-HCG不同程度升高，但無(wú)特異性[14]?？v隔精原細(xì)胞瘤大部分AFP正常，如AFP升高則提示有非精原細(xì)胞存在，即混合型精原細(xì)胞瘤[15]。本例患者檢查見(jiàn)AFP明顯升高，病理證實(shí)為伴肉瘤成分的縱隔精原細(xì)胞瘤，符合混合型精原細(xì)胞瘤實(shí)驗(yàn)室檢查。部分病例可見(jiàn)LDH增高，本例與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

圖1 影像學(xué)表現(xiàn)。A：中上縱隔占位性病變；B：胸部增強(qiáng)CT檢查：前上縱隔占位性病變，包繞上腔靜脈，半包繞升主動(dòng)脈及主肺動(dòng)脈上部；C：術(shù)后復(fù)查胸片；D：前中縱隔腫瘤化療后復(fù)查，與前片相比，瘤體有所縮小。Fig 1 Imaging perfomance.A: Anterior mediastinal space occupying lesion; B: Anterior mediastinal space occupying lesion, superior vena cava,half enclosed in the ascending aorta and upper part of pulmonary artery; C: Postoperative chest X-ray; D: The tumor in the anterior mediastinal were reduced after chemotherapy.

圖2 病理圖片。A-F：淋巴結(jié)病理圖片；A-C：HE染色；D-F：免疫組化圖片（D: CD117; E: Ki-67; F: PLAP）；G-J：腫瘤病理圖片；G-H：HE染色；I-J：免疫組化圖片（I: Desmin; J: S-100）（A, G: ×100; B, H: ×200; C: ×400; D, E, F, I, J: ×40）。Fig 2 Pathology pictures.Pathology pictures of lymph mode (A-F), Haematoxylin eosin staining (A-C) that was positive for CD117 (D), Ki-67 (E),PLAP (F).Tumor pathology pictures (G-J).Haematoxylin eosin staining (G-H) that was positive for Desmin (I), S-100 (J).(A, G: ×100; B, H: ×200; C: ×400; D, E, F, I, J: ×40)

Sung等[6]研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)是縱隔精原細(xì)胞瘤最常見(jiàn)的特征。因此，淋巴細(xì)胞的存在為精原細(xì)胞瘤病理診斷提供了有力支持，但需與淋巴瘤相鑒別。淋巴瘤細(xì)胞彌漫分布，較精原細(xì)胞瘤小，胞漿少可見(jiàn)淋巴小球[16]。鏡下見(jiàn)該腫瘤細(xì)胞呈多角形，胞漿透明，核圓形，核仁大，有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組化提示PLAP（+）、CAM5.2（+）、HCG（+）、C-kit（+）。有文獻(xiàn)[17]報(bào)道PLAP、CD117、OCT3、OCT4均可表達(dá)于精原細(xì)胞瘤，精原細(xì)胞瘤PLAP（+）表達(dá)為80%，CD117和OCT3、OCT4均100%陽(yáng)性表達(dá)。本例免疫組織化學(xué)檢查CD117（+++），CD10（+++）及PLAP（+）均呈陽(yáng)性表達(dá)。

圖3 腫瘤大體標(biāo)本Fig 3 Gross specimen of tumor

原發(fā)性縱隔精原細(xì)胞瘤為中低度惡性腫瘤，對(duì)放療及化療敏感，為放化療可治愈的腫瘤之一[18]，預(yù)后較好。多選擇以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。而精原細(xì)胞瘤對(duì)放療也高度敏感，但有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后放療有發(fā)生重復(fù)癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，是否行術(shù)后鞏固放療仍待商榷。近來(lái)有學(xué)者主張單純使用卡鉑化療可達(dá)到和放療一樣的效果[4]。通過(guò)對(duì)本例患者的診治，我們認(rèn)為縱隔精原細(xì)胞瘤雖對(duì)放化療敏感，但對(duì)于放化療后腫瘤明顯縮小或仍有腫塊殘留時(shí)仍應(yīng)積極手術(shù)切除。Hurt等[19]認(rèn)為患者年齡＞35歲，伴有發(fā)熱、上腔靜脈綜合癥及鎖骨上或頸部淋巴結(jié)腫大者多提示預(yù)后差。本例患者40歲，入院時(shí)已有上腔靜脈阻塞及鎖骨上淋巴結(jié)腫大，術(shù)后隨訪5個(gè)月未發(fā)現(xiàn)胸部及睪丸病變，遠(yuǎn)期生存期限及預(yù)后有待進(jìn)一步隨訪。

綜上所述，對(duì)于臨床上出現(xiàn)的前縱隔腫瘤、呈侵襲性生長(zhǎng)、血管間隙周圍脂肪組織消失者應(yīng)考慮縱隔精原細(xì)胞瘤。診斷時(shí)應(yīng)重視臨床癥狀、影像及病理檢查三者結(jié)合。同時(shí)應(yīng)注意鑒別，避免誤診及漏診。盡早發(fā)現(xiàn)并綜合治療，可提高患者生存率，延長(zhǎng)生存期。