柳氮磺胺吡啶膠囊與柳氮磺胺吡啶片治療老年潰瘍性結(jié)腸炎療效比較

張羽萍　魏玨　陳銳　孟文穎

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柳氮磺胺吡啶膠囊與柳氮磺胺吡啶片治療老年潰瘍性結(jié)腸炎療效比較

張羽萍魏玨陳銳孟文穎

目的觀察不同劑型柳氮磺胺吡啶治療老年潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的療效及其對(duì)血清降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)水平的影響。方法將納入研究的97例老年UC患者隨機(jī)分為觀察組(51例)和對(duì)照組(46例)。觀察組給予柳氮磺胺吡啶結(jié)腸溶膠囊治療,對(duì)照組給予柳氮磺胺吡啶片。2組均治療30 d,比較2組療效,并分析血清PCT、CRP、IL-6水平的變化情況。結(jié)果觀察組總有效率為94.12%,對(duì)照組總有效率為76.09%,2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.9905,P<0.05);治療后,2組血清PCT、CRP、IL-6水平均有下降,與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且觀察組下降更為明顯,與對(duì)照組治療后同期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論柳氮磺胺吡啶結(jié)腸溶膠囊治療UC療效優(yōu)于柳氮磺胺吡啶片,可能與其能更好的降低血清PCT、CRP、IL-6水平有關(guān)。

潰瘍性結(jié)腸炎; 老年人; 柳氮磺胺吡啶; 不同劑型; 降鈣素原; C反應(yīng)蛋白; 白介素-6

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是消化科常見(jiàn)疾病,病因至今未闡明,臨床表現(xiàn)為非特異性的慢性炎癥性腸病。老年人是該病的主要受害人群,罹患人群眾多,而其病程纏綿、反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重危害老年人的身心健康和生活質(zhì)量。目前的研究認(rèn)為,UC的發(fā)生與易感基因、環(huán)境因素、免疫紊亂關(guān)系密切,在基因治療尚無(wú)突破、改善生存環(huán)境短期缺乏可操作性的背景下,抗炎、免疫抑制是治療UC的主要手段[1]。臨床常用的柳氮磺胺吡啶就是其中重要的一種藥物,但該藥存在不同的劑型,如一般片劑和結(jié)腸溶劑,生物利用度存在一定的差異。炎癥相關(guān)指標(biāo)如血清降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)異常等被認(rèn)為與UC的發(fā)生、加重關(guān)系密切[2],有效調(diào)低該類炎癥指標(biāo)水平應(yīng)有助于UC的恢復(fù)并抑制其復(fù)發(fā)。本研究觀察不同劑型柳氮磺胺吡啶治療老年UC的療效及對(duì)血清PCT、CRP、IL-6的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料全部研究病例來(lái)源于2013年1月至2014年8月我院收治的老年UC患者,年齡≥60周歲,臨床存在UC相關(guān)癥狀,經(jīng)電子結(jié)腸鏡檢查和組織病理學(xué)檢查確診,符合2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除及剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<60周歲者;(2)排除細(xì)菌性、真菌性、放射性腸炎以及阿米巴痢疾、腸結(jié)核等疾病者;(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎及造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或腫瘤患者;(4)排除過(guò)敏體質(zhì)、智力障礙、認(rèn)知功能障礙及精神病患者;(5)近1月內(nèi)使用過(guò)柳氮磺胺吡啶或其他治療UC藥物者;(6)未按醫(yī)囑用藥,中途退出及臨床資料不全者;(7)未簽署知情同意書者。共搜集病例97例,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。其中觀察組51例,男31例,女20例;年齡60～76歲,平均(67.13±6.42)歲;病程2月～10年,平均(6.43±2.19)年;病情輕重程度:輕度17例,中度23例,重度11例。對(duì)照組46例,男30例,女16例;年齡60～78歲,平均(68.45±6.03)歲;病程3月～12年,平均(6.64±3.31)年;病情輕重程度:輕度14例,中度25例,重度8例。2組性別、年齡、病程及病情輕重程度比較無(wú)顯著性差異(P>0.05),具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1觀察組:觀察組使用柳氮磺胺吡啶結(jié)腸溶膠囊(商品名:長(zhǎng)見(jiàn)寧；生產(chǎn)商:潮州市強(qiáng)基制藥廠；國(guó)藥準(zhǔn)字:H20051173)治療,具體用法如下:初始劑量為1～2 g/d,分4次口服;發(fā)作期間1 g/次,4次/d;緩解期給予維持治療,1 g/次,3次/d。

1.2.2對(duì)照組:對(duì)照組給予柳氮磺胺吡啶片(生產(chǎn)商:上海三維制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字:H3102045)治療,具體為:初始劑量為0.5 g/次,4次/d,之后逐漸增至1 g/次,4次/d。

2組均治療30 d,治療期間盡量不使用其他影響UC療效的藥物,如有必要須經(jīng)醫(yī)師同意。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):PCT檢測(cè)采用Brahms快速半定量法(PCT-Q)測(cè)定;CRP檢測(cè)采用Olympus AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè),試劑盒為貝克曼公司生產(chǎn)的CRP試劑盒;IL-6檢測(cè)采用雙抗體夾心ELISA法,在492 nm處測(cè)定吸光度,之后減去空白值再另行計(jì)算。具體操作過(guò)程由本院檢驗(yàn)科具備相關(guān)資質(zhì)的人員完成,嚴(yán)格按照相關(guān)說(shuō)明書要求進(jìn)行。治療前后留取空腹靜脈血各檢測(cè)1次。

1.3.2結(jié)腸鏡檢查:采用VME-1300型電子結(jié)腸鏡,有專業(yè)人員進(jìn)行操作。治療前后各檢查1次。

1.3.3不良反應(yīng):包括臨床癥狀、體征及肝腎功能、血常規(guī)檢查。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[4],具體為:完全緩解:UC相關(guān)癥狀如腹痛、腹瀉、里急后重及膿血便消失,大便≤3次/d,結(jié)腸鏡檢查正常;有效:UC相關(guān)癥狀腹痛、腹瀉、里急后重及膿血便緩解,大便次數(shù)較前減少,結(jié)腸鏡檢查僅為輕度炎癥;無(wú)效:UC相關(guān)癥狀如腹痛、腹瀉、里急后重及膿血便未見(jiàn)減輕,大便次數(shù)未有減少,結(jié)腸鏡檢查無(wú)改善。

2　結(jié)果

2.12組療效比較觀察組總有效率為94.12%,對(duì)照組總有效率為76.09%,2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.9905,P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組療效比較(n,%)

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.22組治療前后血清PCT、CRP、IL-6水平比較治療前,2組血清PCT、CRP、IL-6水平比較無(wú)顯著性差異(P>0.05),具有可比性;治療后,2組上述指標(biāo)均有下降,與本組治療前比較均有顯著性差異(P<0.05),且觀察組下降更為明顯,與對(duì)照組治療后同期比較均有顯著性差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后血清PCT、CRP、IL-6水平比較

注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05

2.3不良反應(yīng)觀察組患者在用藥期間出現(xiàn)腹痛1例,頭暈1例,皮疹1例,無(wú)特殊干預(yù)自行緩解,未影響治療。對(duì)照組患者用藥期間上腹不適2例,惡心1例,皮疹3例。2組不良反應(yīng)比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

3　討論

UC的病因至今未能闡明,但目前已公認(rèn)炎癥損傷、免疫異常是其重要的發(fā)病機(jī)制,其中細(xì)胞因子失衡被認(rèn)為是UC非特異性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。細(xì)胞因子分為促炎因子和抗炎因子2大類,當(dāng)炎癥因子過(guò)強(qiáng)而抗炎因子偏弱——即促炎/抗炎失衡時(shí)炎癥反應(yīng)加劇而起到免疫破壞作用[5],對(duì)UC而言即為局限性潰瘍出現(xiàn)、炎細(xì)胞浸潤(rùn)增加等等。

目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到與UC有關(guān)的促炎因子有多種,比如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6等,本研究中主要觀察了IL-6。IL-6由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞分泌,其通過(guò)復(fù)雜途徑誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子極化表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)中性粒細(xì)胞與腸道上皮細(xì)胞之間發(fā)生相互作用,產(chǎn)生炎癥浸潤(rùn)[6];IL-6還能促進(jìn)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生并分泌更多的炎性因子,同時(shí)抑制炎性細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)肝臟合成急性反應(yīng)蛋白等,多種途徑致使炎癥過(guò)程加重。有報(bào)道認(rèn)為IL-6不僅與UC發(fā)生有關(guān),還與其嚴(yán)重程度關(guān)系密切,可預(yù)測(cè)UC病情程度[5]。

本研究中另外觀察了CRP和PCT,細(xì)菌抗原刺激會(huì)促進(jìn)它們升高,故而很多時(shí)候被認(rèn)為是鑒別細(xì)菌感染或病毒感染的指標(biāo),而細(xì)菌抗原刺激也被認(rèn)為是UC病因之一[7],但CRP、PCT與UC的關(guān)系并非只與這一點(diǎn)有關(guān)。CRP為肝臟合成的急性時(shí)相蛋白,IL-6升高時(shí)即可促進(jìn)其分泌增加[8]。CRP是評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)劇烈程度的一個(gè)重要指標(biāo),當(dāng)CRP升高時(shí)激活補(bǔ)體、增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬、促進(jìn)巨噬細(xì)胞組織因子生成等等[9],可見(jiàn)非特異性免疫增強(qiáng)了,免疫破壞作用亦隨之增強(qiáng)。研究顯示CRP在UC患者中的血清水平顯著高于健康人群[8],提示其升高可能與UC存在密切的關(guān)系。PCT是降鈣素的前體,健康人群中水平很低,但在病理狀態(tài)下,尤其是細(xì)菌感染時(shí)在細(xì)菌內(nèi)毒素的刺激下顯著升高,故而很多時(shí)候被認(rèn)為是細(xì)菌感染的特異性指標(biāo)[10]。多種細(xì)胞促炎癥因子可刺激PCT升高,如TNF-α、IL-6等,而PCT又可促進(jìn)CRP合成、分泌增加,可見(jiàn)其也具有促炎癥作用。有報(bào)道認(rèn)為PCT具有放大、加重非特異性免疫反應(yīng)的作用[11],而其在UC患者中的血清水平也顯著高于健康人群,這被認(rèn)為是PCT與UC相關(guān)的重要依據(jù)。

目前臨床尚無(wú)治療UC的特效藥物,但柳氮磺胺吡啶經(jīng)過(guò)多年應(yīng)用,顯示其治療UC療效確切,是目前治療的主要藥物。有研究認(rèn)為,柳氮磺胺吡啶在腸道微生物的分解之下形成柳氮吡啶和5-氨基水楊酸,后者與腸上皮接觸后抑制前列腺素、白三烯的合成、清除自由基從而發(fā)揮抗炎、免疫抑制作用[12],并可減少大腸埃希菌、梭狀芽孢桿菌等的繁殖,屬于治療的主要部分,而前者屬于磺胺類藥物,有微弱的抗菌活性,也對(duì)UC的治療有益。也研究認(rèn)為其抗炎、抑制免疫作用與抑制葉酸在空腸內(nèi)的水解、轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)[13]。分析本研究結(jié)果,筆者考慮柳氮磺胺吡啶治療UC的作用也與其調(diào)低PCT、CRP及IL-6血清水平有關(guān),當(dāng)3者水平降低之后有益于機(jī)體促炎/抗炎恢復(fù)平衡,UC相關(guān)的非特異性免疫反應(yīng)明顯抑制,免疫破壞得以控制。本研究中采用了2種不同劑型的柳氮磺胺吡啶,觀察組使用結(jié)腸溶膠囊型,結(jié)果顯示觀察組有效率(94.12%)顯著高于對(duì)照組的76.09%,2組PCT、CRP、IL-6水平治療后也出現(xiàn)顯著降低,觀察組上述指標(biāo)下降更為明顯,2組不良反應(yīng)無(wú)顯著性差異。分析原因結(jié)腸溶膠囊型為結(jié)腸靶向給藥,給藥劑量不高于常用片劑,其在結(jié)腸溶解后更富集于病變部位,故而發(fā)揮更強(qiáng)大的治療作用[14]。

總之,柳氮磺胺吡啶結(jié)腸溶膠囊治療UC療效優(yōu)于柳氮磺胺吡啶片,可能與前者靶向治療能更好的降低血清PCT、CRP、IL-6水平有關(guān),臨床應(yīng)擴(kuò)大該藥結(jié)腸溶膠囊劑型的應(yīng)用。鑒于非特異性免疫的復(fù)雜性,需繼續(xù)深入研究UC發(fā)病機(jī)制,這對(duì)最終克服該病有積極的意義。

[1]王明濤. 柳氮磺胺吡啶治療老年潰瘍性結(jié)腸炎對(duì)血清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平的影響[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2013, 33(2):321-322.

[2]Omwancha WS, Mallipeddi R, Valle BL, et al. Chitosan as a pore former in coated beads for colon specific drug delivery of 5-ASA[J]. Int J Pharm, 2013, 441(1/2): 343-351.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì). 對(duì)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議[J]. 中華消化雜志, 2001, 21(4):236-239.

[4]Chaplin S, Johnston E, Irving P. Maintaining remission from ulcerative colitis[J]. Prescriber, 2015, 26(1/2): 14-17.

[5]羅壽軍, 趙華, 陳倫虎, 等. 思密達(dá)灌腸聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察[J]. 中國(guó)誤診學(xué)雜志, 2012, 12(5):1100-1101.

[6]Khanna R, Marshall JK. Conventional medical management of ulcerative colitis:sulfasalazine and 5-aminosalicylates[M]//Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis. New York: Springer-Verlag New York, 2012:453-466.

[7]Ford AC, Khan KJ, Achkar JP, et al. Efficacy of oral vs. topical, or combined oral and topical 5-aminosalicylates, in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107(2):167-176.

[8]郭威, 于洋. 柳氮磺胺吡啶聯(lián)合中藥灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效及其對(duì)血清白介素-2和C-反應(yīng)蛋白的影響研究[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2012, 15(8):863-864.

[9]王林, 王崇全. 厄貝沙坦對(duì)原發(fā)性高血壓患者臨床療效及血清炎癥因子變化水平的影響[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué), 2015, 29(2):125-127.

[10]曹鴻霞, 章禮久. 老年膽道感染患者血清降鈣素原及白介素-6水平測(cè)定的臨床意義[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué), 2015, 29(7):566-570.

[11]肖勁夫. 柳氮磺胺吡啶配伍枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌治療潰瘍性結(jié)腸炎32例[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 15(5):614-615, 631.

[12]Zeisler B, Lerer T, Markowitz J, et al. Outcome following aminosalicylate therapy in children newly diagnosed as having ulcerative colitis[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2013, 56(1):12-18.

[13]陳海燕, 姚永剛, 鄒傳鑫, 等. 奧沙拉秦鈉膠囊治療潰瘍性結(jié)腸炎31例[J]. 長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版, 2009, 6(1):34-35.

[14]陳紅. 參芪五味子片聯(lián)合柳氮磺胺吡啶結(jié)腸溶膠囊治療慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察[J]. 河北中醫(yī), 2014, 24(3):419-420.

Comparison of the efficacy of sulfasalazine enteric conted capsule and sulfasalazine tablet in treatment for ulcerative colitis in the elderly

ZHANGYu-ping,CHENRui.DepartmentofSenileInternalMedicine,ShanghaiEighthPeople’sHospital,Shanghai200235,China;WEIJue,MENGWen-ying.

DepartmentofGastroenterology,ShanghaiTongrenHospital,Shanghai200336,China

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and influence of different dosage forms of sulfasalazine on PCT, CRP, IL-6 in treatment of elderly patients with ulcerative colitis (UC). MethodsNineety-seven elderly patients with UC were randomly divided into observation group (51 cases)and control group(46 cases). The observation group was given sulfasalazine enteric coated capsules, and the control group was given sulfasalazine tablets for 30 days. The curative effect, the serum PCT, CRP, IL-6 levels of two groups were compared.ResultsThe total effective rate of the treatment group was 94.12%， compared with 71.09% in the control group (χ2=4.9905,P<0.05); After treatment, the serum PCT, CRP, IL-6 levels of the two groups were significant lower than those before treatmemt (P<0.05), and the observation group decreased more significantly after treatment(P<0.05).ConclusionsSulfasalazine enteric coated capsules has better curative effect than that of sulfasalazine tablets in the treatment of elderly patients with UC, which may be achieved by influencing the serum levels of PCT, CRP and IL-6.

ulcerative colitis; aged; sulfasalazine; different dosage forms; PCT; CRP; IL-6

200235上海市,上海市第八人民醫(yī)院老年內(nèi)科(張羽萍,陳銳);200336上海市,上海市同仁醫(yī)院消化內(nèi)科(魏玨,孟文穎)

孟文穎,Email:zhangyuping36@163.com

R 574.1

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.01.014

2015-05-04)