老年動脈粥樣硬化性心血管事件與炎性因子

趙曉茜　駱雷鳴

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老年動脈粥樣硬化性心血管事件與炎性因子

趙曉茜駱雷鳴

趙曉茜　博士

在全球范圍內(nèi),動脈粥樣硬化性心血管事件是各國人口死亡的最主要原因。動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上的血栓事件顯著增加,包括急性心肌梗死、急性腦血管事件、心絞痛及心源性猝死,發(fā)病率和死亡率隨年齡增長而增加[1]。目前,全球每年有1700萬人死于心血管疾病,其中有一半以上死于急性心肌梗死。近10年來,我國急性心肌梗死和卒中的發(fā)病率明顯上升,心肌梗死已接近國際平均水平、卒中高于國際平均水平。動脈粥樣硬化性心血管事件的發(fā)生基于2個條件,即不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化病變基礎(chǔ)上的斑塊出血、破裂、熔蝕和裂縫等,以及局部及全身系統(tǒng)性的凝血/抗凝血平衡紊亂,導(dǎo)致血栓形成,血管閉塞。越來越多的研究表明,炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展和惡化的整個過程[2],動脈粥樣硬化性心血管病的發(fā)生和發(fā)展,是內(nèi)皮功能失調(diào)、結(jié)構(gòu)損害及炎癥反應(yīng)共同作用的結(jié)果,并呈現(xiàn)為動態(tài)演變的過程。

免疫系統(tǒng)的許多成分,如細(xì)胞因子、不同的白細(xì)胞和趨化因子都參與動脈粥樣硬化性心血管事件的炎癥反應(yīng)過程。一些炎癥因子如黏附因子、趨化因子、白介素(IL)、腫瘤壞死因子及C-反應(yīng)蛋白(CRP)等,已經(jīng)受到廣泛的關(guān)注。但大部分關(guān)于炎癥因子作為心血管事件的預(yù)測因素的研究均是針對中年人的。直接將研究結(jié)果應(yīng)用到老年人可能存在潛在的誤導(dǎo)。對老年人(>65歲)進(jìn)行心血管事件相關(guān)風(fēng)險炎癥標(biāo)記物研究是十分必要的。部分研究表明,老年人群中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細(xì)胞介素-10(IL-10)均顯示出較好的心血管事件預(yù)測效能。

1　CRP

血液中的CRP主要由肝臟合成，在損傷、炎癥和(或)感染的急性期生成增加。血栓形成是動脈粥樣硬化病變進(jìn)程中心血管事件的終點,CRP可刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子,促進(jìn)血小板、單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞,最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的異常。CRP還可以介導(dǎo)補(bǔ)體活性,經(jīng)由經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng),使血管內(nèi)膜損傷,促進(jìn)血栓形成。在功能上,CRP被認(rèn)為能增加單核細(xì)胞組織因子的合成和表達(dá)[3],活化血管內(nèi)皮細(xì)胞[4]以及增加血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)促凝因子的合成等[5],正因為如此，在有關(guān)血栓形成、血管閉塞等相關(guān)的研究中,CRP總是會被作為觀察指標(biāo)并加以比較、分析和評價。有研究表明基線水平的CRP數(shù)值就可以預(yù)測心血管疾病患者的預(yù)后[6-8],包括急性心肌梗死[9]。

Cushman 等[10]對3971名既往無心血管疾病的老年人隨訪10年,并對他們的CRP水平進(jìn)行評價。校正混雜因素后,冠心病的風(fēng)險為1.45(95%CI: 1.14～1.86),對CRP>3 mg/L的患者與CRP <1.0 mg/L進(jìn)行比較,隨著CRP水平的升高,冠心病風(fēng)險增長了11%。研究表明,排除其他危險因素,無論男性還是女性在隨訪的10年中,CRP水平與更高的冠心病風(fēng)險密切相關(guān)。檢測CRP水平可以提供額外的風(fēng)險預(yù)測信息,尤其是對Framingham風(fēng)險評估中危的男性及高危的女性[13]。

目前,已有相當(dāng)數(shù)量的研究證實,他汀類藥物和阿司匹林可降低CRP水平,并可減少基線CRP升高患者未來心血管事件的發(fā)生率。此外,戒煙、減肥、適量運動亦有降低CRP水平的作用。

2　IL

IL-6又稱前炎癥細(xì)胞因子,是一種作用廣泛的細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞激活劑,具有急性時相反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、抗感染及影響造血等多種生物學(xué)功能,對于動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性可能也起著十分重要的作用。許多研究顯示,IL-6也被廣泛應(yīng)用于心血管事件的危險因素評估中[11-13]。IL-6水平的增加與急性血栓事件密切相關(guān),是冠心病患者心血管事件的強(qiáng)預(yù)測因子[14-15]。IL-6的水平也同不穩(wěn)定型心絞痛及ST段抬高型心肌梗死患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[16-17]。

在老年人中,許多慢性疾病刺激機(jī)體持續(xù)存在慢性炎癥反應(yīng),這種狀態(tài)可以通過檢測IL-6水平而得知。IL-6可激活巨噬細(xì)胞分泌MCP,募集單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮下參與斑塊形成;加速脂質(zhì)沉積,促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成;上調(diào)了MPP的表達(dá),刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖;誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生CRP,刺激白細(xì)胞招募和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng);誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)和纖維蛋白原(FIB),導(dǎo)致機(jī)體纖溶功能低下,促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。1984～2002年的一個亞組研究選取了有冠心病事件的382例和無冠心病的1980例中年人,平均隨訪11年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6水平增高是冠心病事件的獨立預(yù)測因素。

以前的冠心病和炎癥的流行病學(xué)研究的重點主要集中在“下游”急性期反應(yīng)物,因為它們在個體內(nèi)部隨時間推移相對穩(wěn)定。相比之下,IL-6在冠心病中的調(diào)查相對有限,因為它的半衰期短(<2 h)、個體差異性大。我們需要做更多的研究證明IL-6與心血管事件之間是否存在因果關(guān)系以及是否也適用于其他人群。

IL-10是一種抗炎因子,能促進(jìn)其他抗炎因子的分泌,例如IL-2和重組人干擾素(IFN-γ),對血管內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的形成及穩(wěn)定具有保護(hù)作用，與急性缺血性心血管事件的預(yù)后密切相關(guān)[18-19]。van Excel等[20]在599名荷蘭老年人(85歲)中評價IL-10與急性腦血管事件(CVA)的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與低水平IL-10人群相比,IL-10高水平組人群CVA發(fā)生風(fēng)險增加2.94倍(95%CI:1.01～8.53)[16]。在老年人群中,IL-10還沒有被用于其他流行病學(xué)研究。新近的觀察發(fā)現(xiàn),他汀類藥物可明顯提高IL-10水平,從而首先提出一個新的概念,即如何進(jìn)一步提升機(jī)體自身的抗炎能力可能是治療動脈粥樣硬化性疾病的新途徑。

3　其他的炎癥標(biāo)記物

TNF-α是一個重要的炎癥反應(yīng)激活劑,在體內(nèi)來源廣泛,它能通過激活細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)而誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)(SIRS),引起血流動力學(xué)改變,導(dǎo)致細(xì)胞壞死、新血管和血栓的形成。但是在流行病學(xué)研究中還沒有得到廣泛應(yīng)用[21]。Cesari等[22]發(fā)現(xiàn)在既往無冠心病的老年患者(70～79歲)中隨訪3.6年,TNF-α與新發(fā)冠心病的相關(guān)性(RR=1.67, 95%CI:1.23～2.36)強(qiáng)于CRP(RR=1.33, 95%CI:0.98～1.80)。

FIB被認(rèn)為是急性炎癥期反應(yīng)物[23],在糾正年齡、性別后其預(yù)測心血管疾病及卒中的臨床效能仍具有顯著意義[24]。高水平FIB是表觀正常的人群和冠心病患者未來心血管事件的重要預(yù)測因子[25-27]。FIB不僅是血液凝固級聯(lián)反應(yīng)的一部分,也是血液黏稠度的決定因素[28]。關(guān)于是否可以將FIB視為炎癥的標(biāo)記物,目前觀點尚不一致,但是它的炎癥激活作用已十分肯定。炎癥可以啟動凝血系統(tǒng)并控制凝血反應(yīng)。同樣的，F(xiàn)IB在凝血過程中也可以影響炎癥反應(yīng),其水平也與心血管危險性密切相關(guān)。

Zhang等[29]對2288例新發(fā)胸痛患者進(jìn)行了冠狀動脈造影檢查,存在冠狀動脈狹窄病變被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的改變,冠狀動脈狹窄的程度使用GS評分系統(tǒng)進(jìn)行評估。研究顯示,冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生及嚴(yán)重程度與FIB水平的增加密切相關(guān),與冠狀動脈粥樣硬化病變獨立相關(guān)。

目前的研究應(yīng)旨在加強(qiáng)對FIB的了解,以證實某些觀點。在進(jìn)行前瞻性的臨床觀察和干預(yù)研究時,應(yīng)在研究的不同階段檢測FIB,這將對全面估計個體風(fēng)險,提供切實有效的干預(yù)措施,降低冠心病發(fā)病和死亡風(fēng)險有著重要意義。

4　炎癥指標(biāo)的綜合評價

由于細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和急性期蛋白之間的復(fù)雜性和內(nèi)在聯(lián)系,不可能僅用一個生物學(xué)標(biāo)記物評估所有重要的危險因素。

一項關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛的研究中使用析因分析聯(lián)合分析了CRP、FIB和IL-6在內(nèi)的炎癥因子[30]。這些炎癥指標(biāo)均是心血管疾病結(jié)局的強(qiáng)獨立預(yù)測因子,但是關(guān)于全部炎癥指標(biāo)是否比其他單個標(biāo)記物具有更強(qiáng)的預(yù)測性還沒有得到評估。

在老年人用于評估的標(biāo)記物僅能代表一部分潛在標(biāo)記物,多種標(biāo)記物的聯(lián)合應(yīng)用還有待進(jìn)一步探索。除了標(biāo)記物水平本身,未來的研究可能會發(fā)現(xiàn),細(xì)胞因子水平的評估也是十分有用的。細(xì)胞因子涉及可溶性受體,它可能抑制或增強(qiáng)細(xì)胞因子信號[31]。

5　炎癥指標(biāo)與心血管事件是否存在因果關(guān)系

隨著科學(xué)研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)炎癥與血栓形成之間并不是兩個互相獨立的病理過程。一方面炎癥因子能通過提高組織因子等的水平，引起血管內(nèi)膜的損傷和下調(diào)抗凝物質(zhì)的水平等途徑促進(jìn)凝血因子的釋放,致血液呈高凝血狀態(tài),容易形成血栓;另一方面,凝血系統(tǒng)的啟動和進(jìn)行又可通過凝血酶及其他炎癥介質(zhì)等方式引起炎癥因子的釋放,引發(fā)或加重炎癥反應(yīng)。關(guān)于炎癥指標(biāo)是否可以作為疾病持續(xù)過程的活躍標(biāo)志或疾病發(fā)展的決定因素,仍然存在許多爭議。但是這個問題是十分重要的,因為它涉及到治療的發(fā)展和方向。

對于血液中細(xì)胞因子是主要來源于損傷本身,還是來源于其他組織并加速了炎癥進(jìn)程,目前尚不清楚。在老年人中,由于隨訪次數(shù)及時間太短以至于許多研究沒能解決這個問題。許多干預(yù)因素對炎癥指標(biāo)的影響程度正在被進(jìn)一步評估。

6　結(jié)論

免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)展過程中所起的作用已得到充分肯定,全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物已用于預(yù)測中年人心血管疾病的危險性。盡管年齡>65歲是心血管事件的高發(fā)時期,但是涉及這一特殊年齡階段的流行病學(xué)資料相對較少。了解哪些標(biāo)記物或哪套標(biāo)記物在老年人中是最好的風(fēng)險預(yù)測因子是首先需要解決的問題。大多數(shù)觀察老年人冠心病風(fēng)險的研究都是相對短期的研究,因為炎癥標(biāo)記物只能提示目前的炎癥狀態(tài)和短期風(fēng)險,我們需要做更多的工作來了解老年人經(jīng)過較長時間以后,標(biāo)記物的預(yù)測能力。還可以根據(jù)炎癥發(fā)生的頻率、程度來評估發(fā)生心血管事件的危險性。總之,我們不僅要以預(yù)防引起血栓事件的炎癥反應(yīng)為干預(yù)目標(biāo),還要對這些干預(yù)措施對老年人功能保護(hù)的作用進(jìn)行評估。

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100017北京市,中國人民解放軍第三○五醫(yī)院心血管內(nèi)科(趙曉茜)；100853北京市，中國人民解放軍總醫(yī)院南樓心內(nèi)科(駱雷鳴)

駱雷鳴,Email: lleim@sina.com

R 543.31

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.006

2016-01-15)