新型哌嗪衍生物的合成

李文娟，安 東，葉志文

(南京理工大學(xué)化工學(xué)院，江蘇南京 210094)

哌嗪及其衍生物是化工產(chǎn)業(yè)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)之間承上啟下的重要產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、表面活性劑、橡膠硫化促進(jìn)劑、抗氧劑、防腐劑等領(lǐng)域［1］。

胍通常以胍鹽的形式穩(wěn)定存在，如鹽酸胍、硬脂酸胍等［2］。文獻(xiàn)［3］報(bào)道含羥基和胍基的化合物能夠通過(guò)分子間的快速磷酯轉(zhuǎn)移反應(yīng)，協(xié)同催化裂解DNA，且活性較高，具有臨床應(yīng)用的潛在價(jià)值［3］。

根據(jù)活性基團(tuán)拼接原理，本文以取代哌嗪(1a～1c)為原料，分別與N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(2)經(jīng)取代反應(yīng)制得N-{2-［4-(2-取代基)哌嗪-1-基］乙基}鄰苯二甲酰亞胺(3a～3c);3a～3c分別與水合肼經(jīng)還原反應(yīng)制得N-胺乙基-N'-取代基哌嗪(4a～4c);4a～4c分別與O-甲基異硫脲硫酸鹽反應(yīng)合成了3個(gè)新型的哌嗪衍生物(5a～5c，Scheme 1);N-甲基哌嗪(1b)與氯乙醇經(jīng)取代反應(yīng)合成了一個(gè)新型的哌嗪衍生物——N-甲基-1-(2-羥乙基)哌嗪(6，Scheme 1)。5和6的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT4-100X型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Trace DSQ-GC/MS型氣質(zhì)聯(lián)用儀。

2，自制，收率86%;其余所用試劑和溶劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)3a ～3c 的合成(以 3a 為例)［4－5］

在反應(yīng)瓶中加入2 0.63 g(2.50 mmol)和乙腈15 mL，攪拌使其溶解;依次加入K2CO30.90 g(6.52 mmol)和 N-羥乙基哌嗪(1a)0.36 g(2.75 mmol)，于室溫?cái)嚢枋蛊涑蕬覞嵋?于室溫反應(yīng)30 min;回流(80℃ ～85℃)反應(yīng)約10 h(TLC跟蹤)。趁熱過(guò)濾，濾餅用乙腈(3×5 mL)洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸除溶劑。加蒸餾水5 mL，過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(甲醇)∶V(石油醚)=1∶1］純化得白色固體 N-{2-［4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基］乙基}鄰苯二甲酰亞胺(3a)0.55 g。

用類似方法合成白色針狀固體3b和3c。

3a:收率72.4%，m.p.133.2 ℃ ～133.7 ℃;1H NMR δ:2.50 ～2.52(m，10H，NCH2)，2.64(t，J=6.5 Hz，2H，b-H)，3.59(t，J=5.3 Hz，2H，b'-H)，3.82(t，J=6.5 Hz，2H，a-H)，7.71～7.73(m，2H，ArH)，7.84～7.86(m，2H，ArH);13C NMR δ:35.3(Cb)，52.8(Cc)，53.1(Cd)，55.7(Ca)，57.7(Ca')，59.1(Cb')，123.2(ArC)，132.2(ArC)，133.86(ArC)，168.35(CO);ESI-MS m/z:Calcd 304.17{［M+H］+}，found 304.05。

3b:收率 78.8%，m.p.102.2 ℃ ～ 103.0℃;1H NMR δ:2.25(s，3H，c'-H)，2.38(s，4H，d-H)，2.56(s，4H，c-H)，2.64(t，J=7.0 Hz，2H，b-H)，3.82(t，J=7.0 Hz，2H，a-H)，7.70 ～7.72(m，2H，ArH)，7.84 ～7.85(m，2H，ArH);13C NMR δ:35.3(Cb)，46.0(Cc')，53.0(Cc)，55.0(Cd)，55.7(Ca)，123.7(ArC)，132.2(ArC)，133.8(ArC)，168.33(CO);ESI-MS m/z:Calcd 274.16{［M+H］+}，found 274.10。

3c:收率 71.2%，m.p.89.6 ℃ ～91.0 ℃;1H NMR(D2O)δ:3.49(s，8H，c，d-H)，3.54(t，J=6.0 Hz，2H，b-H)，3.67(s，1H，NH)，4.05(t，J=6.0 Hz，2H，a-H)，7.75 ～7.76(m，2H，ArH)，7.80 ～7.82(m，2H，ArH)。

(2)4a ～4c 的合成(以 4a 為例)［3，6－8］

在反應(yīng)瓶中加入 3a 0.15 g(0.5 mmol)，乙醇15 mL和80%水合肼0.40 mL(80 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)0.5 h;回流(80℃)反應(yīng)約10 h。冷卻至室溫，減壓蒸至原體積的1/3。用30%鹽酸調(diào)至pH 1～2，回流反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，析出白色固體，加水10 mL;過(guò)濾，濾液用40%NaOH溶液調(diào)至pH 11，用三氯甲烷(4×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑得N-胺乙基-N'-羥乙基哌嗪(4a)53 mg。

用類似方法合成4b和4c。

4a:棕黃色油狀物，收率72.7%;1H NMR(D2O)δ:2.32(t，J=7.0 Hz，2H，a'-H)，2.41(t，J=6.0 Hz，2H，b-H)，2.63(t，J=7.0 Hz，2H，a-H)，3.57(t，J=6.0 Hz，2H，b'-H)，2.30 ～2.64(m，8H，c，d-H)，5.30(s，2H，NH2);13C NMR(D2O)δ:50.0(Ca)，64.8(Cc)，65.3(Cd)，68.5(Ca')，70.5(Cb)，68.5(Cb');ESI-MS m/z:Calcd 174.16{［M+H］+}，found 173.85。

4b:淡綠色油狀物，收率71.3%;1H NMR δ:1.95(s，4H，d-H)，2.28(s，3H，c'-H)，2.43(t，J=7.5 Hz，2H，a-H)，2.47(s，4H，c-H)，3.78(t，J=7.5 Hz，2H，b-H)，5.21(s，2H，NH2);13C NMR δ:38.7(Ca)，46.0(Cc')，53.0(Cd)，55.1(Cc)，61.0(Cb);ESI-MS m/z:Calcd 144.15{［M+H］+}，found 144.00。

4c:無(wú)色透明油狀物，收率70.9%;1H NMR δ:1.45(s，2H，NH2)，2.37 ～2.40(m，8H，c，d-H)，2.76(t，J=6.0 Hz，2H，b-H)，2.86(t，J=5.0 Hz，2H，a-H)。

(3)5a ～5c的合成(以5a 為例)［9］

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)瓶中加入4a 0.80 g(4.62 mmol)，乙醇10 mL，O-甲基異硫脲硫酸鹽0.54 g(2.20 mmol)及蒸餾水 10.0 mL，攪拌使其溶解;于室溫反應(yīng)0.5 h;回流反應(yīng)約24 h。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑得淡紅色黏稠物，用717#陰離子交換樹(shù)脂柱(洗脫劑:5%NaOH溶液和去離子水)分離，收集洗脫劑，蒸干溶劑，殘余物用乙醚(3×15 mL)洗滌除去游離的胺后用油泵反復(fù)抽干得棕黃色晶體。用5%鹽酸調(diào)至pH 7，使其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽;用5%硫酸調(diào)節(jié)使其轉(zhuǎn)變成硫酸鹽;減壓蒸除水后用混合溶劑［V(甲醇)∶V(乙醇)=2.5 ∶1.0］溶解，置冰箱中冷卻結(jié)晶 12 h。過(guò)濾，濾液蒸除溶劑得白色黏稠固體，真空干燥12 h得白色固體(5a)0.73 g(極易吸潮，干燥器中通N2保存)。

用類似的方法合成白色固體5b和5c。

N-羥乙基-N'-胍乙基哌嗪·1/2硫酸鹽(5a):收率 71.10%;1H NMR(D2O)δ:3.27(t，J=6.0 Hz，2H，NCH2)，3.35(t，J=5.0 Hz，2H，b-H)，3.47(br s，4H，c-H)，3.87(t，J=5.0 Hz，2H，a-H)，3.56(t，J=6.0 Hz，2H，b'-H)，3.63(br s，4H，d-H);13C NMR(D2O)δ:45.8(Cb')，49.6(Cb)，51.5(Cc)，55.0(Cd)，57.5(Ca')，60.7(Ca)，157.12(Ce);ESI-MS m/z:Calcd 216.18{［M－0.5SO2－4］+}，found 216.00。

N-甲基-N'-胍乙基哌嗪·1/2硫酸鹽(5b):收率72.70%;1H NMR(D2O)δ:2.50(br s，2H，c-H)，2.66(t，J=7.5 Hz，2H，b-H)，2.80(s，3H，c'-H)，3.05(br s，4H，d-H)，3.29(t，J=7.5 Hz，2H，a-H)，3.41(br s，2H，c-H);13C NMR(D2O)δ:38.1(Ca)，42.7(Cc')，49.3(Cc)，53.0(Cb)，54.8(Cd)，157.0(Ce);ESI-MS m/z:Calcd 186.17{［M－0.5SO2－4］+}，found 186.10。

N-(2-胍乙基哌嗪)·1/2硫酸鹽(5c):收率78.2%;1H NMR(D2O)δ:2.65(t，J=7.0 Hz，2H，b-H)，2.75(s，4H，d-H)，3.22(s，4H，d-H)，3.30(t，J=7.0 Hz，2H，a-H);13C NMR δ:35.9(Ca)，40.9(Cd)，46.9(Cc)，53.2(Cb)，154.9found 172.00。

(4)4-甲基-1-(2-羥乙基)哌嗪(6)的合成

在反應(yīng)瓶中加入氯乙醇0.4 g(5.0 mmol)和乙腈15 mL，攪拌使其溶解;加入 K2CO32.0 g(14.4 mmol)和 N-甲基哌嗪(1b)0.5 g(5.0 mmol)，于45℃反應(yīng)約28 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用乙腈(3×2.0 mL)洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸除溶劑，殘余物加正己烷15 mL，攪拌均勻;過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑得無(wú)色油狀物6 0.52 g，收率 72.3%;1H NMR δ:2.31(s，3H，CH3)，2.48(s，8H，c，d-H)，2.55(t，J=6.5 Hz，2H，b-H)，3.63(t，J=6.5 Hz，2H，a-H)，4.95(m，1H，OH)。

2 結(jié)果討論

2.1 合成3c的反應(yīng)條件優(yōu)化

哌嗪(1c)與2的反應(yīng)容易產(chǎn)生雙取代的副產(chǎn)物，所以需要控制反應(yīng)條件以保證能獲得較高的收率。

2 2.5 mmol，其余反應(yīng)條件同 1.2(1)，考察投料比r［n(2)∶n(1c)］和反應(yīng)溫度對(duì)3c收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，r=1∶8，冰水浴冷卻下分四次加入2(每加入一次2，反應(yīng)2 h后再加)，收率較高(78.2%)。

表1 反應(yīng)條件對(duì)3c收率的影響*Table 1 Effect of reaction conditions on yield of 3c

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