維格列汀對難治性2型糖尿病患者治療效果的觀察研究

陳亮+陳志江+林錦信+鄺建+裴劍浩+陳紅梅

【摘要】 目的 探討維格列汀對難治性2型糖尿病患者的治療效果。方法 25例使用多種降糖藥物聯(lián)合治療血糖仍控制不佳的難治性2型糖尿病患者， 完成基線評估后， 在原有降糖方案基礎(chǔ)上加用維格列汀50 mg b.i.d.共治療4周， 治療前后均進行空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）的檢測。結(jié)果 治療前患者平均FPG（13.5±2.7）mmol/L， 平均2 h PG為（16.9±1.9）mmol/L， 平均HbA1c為（11.5±1.6）%。加用維格列汀治療4周后， 患者FPG及2 h PG均較前顯著下降（P<0.05）， HbA1c亦有下降的趨勢， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 維格列汀對難治性2型糖尿病患者具有良好的降糖效果， 并且具有良好的安全性。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿??；難治性；血糖；維格列汀

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.21.143

最新流行病學調(diào)查顯示， 我國現(xiàn)有糖尿病患者逾1.139億， 其中超過60%糖尿病患者的血糖控制未能達到指南推薦的降糖目標[1]。隨著病程的進展， 2型糖尿病患者胰島功能失調(diào)逐漸加重， 胰島β細胞功能衰竭及餐后胰高血糖素不適當升高同時存在[2， 3]， 往往聯(lián)用多種降糖藥物也難以獲得滿意的療效。如何有效降低這些患者的血糖水平， 減少遠期并發(fā)癥的風險， 是糖尿病管理的一大挑戰(zhàn)。

近年來， 維格列汀等T細胞表面抗原CD26（DPP-4）抑制劑被廣泛用于2型糖尿病的降糖治療。DPP-4抑制劑通過抑制腸促胰素的降解來提高其血濃度， 從而葡萄糖依賴性地刺激β細胞分泌胰島素， 并抑制餐后胰高血糖素的水平[4]。該類藥物已被我國最新的2型糖尿病防治指南推薦， 可用于單藥或多藥聯(lián)合治療血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者[5]。本研究在多種降糖藥物聯(lián)合仍無法降糖達標的2型糖尿病患者中， 探討加用維格列汀治療的有效性及安全性， 以進一步指導(dǎo)臨床實踐。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2015年1～12月在廣東省人民醫(yī)院內(nèi)分泌門診就診的2型糖尿病患者25例， 已確診為2型糖尿病， 均有規(guī)律性復(fù)診， 均符合難治性糖尿病范疇。在接受維格列汀治療前， 所有患者均對研究流程充分知情， 并告知患者可能存在的超說明書使用的注意事項， 并簽署知情同意書。所有患者均于清晨空腹10 h后采血檢測FPG及HbA1c， 并在進食早餐后采靜脈血檢測2 h PG。完成基線檢查后， 給予維格列汀50 mg b.i.d.， 共4周。初次復(fù)診時間為1～4周， 完成4周治療后， 重復(fù)進行上述FPG、2 hPG及HbA1c檢測。記錄整個研究中的不良事件。

1. 2 難治性糖尿病標準[6] 已采用多種降糖藥物血糖仍控制不佳：已聯(lián)用3種口服降糖藥或2種口服藥+1種及以上胰島素或聯(lián)用2種及以上口服降糖藥， 但調(diào)整頻率在3次/4周或以上。所用口服藥物劑量均為中、大劑量， 胰島素>40 U/d。

4周內(nèi)檢測持續(xù)血糖升高， FPG>10 mmol/L， 餐后血糖>14 mmol/L，

8周內(nèi)連續(xù)2次HbA1c>9%。

1. 3 難治性糖尿病排除標準 已診斷1型糖尿病， 糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥， 嚴重感染， 妊娠， 大手術(shù)圍手術(shù)期， 心腦卒中， 嚴重肝腎功能損害， 社交環(huán)境重大應(yīng)激事件， 藥物長期漏服、變質(zhì)以及胰島素注射技術(shù)錯誤等藥物因素。

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù) ± 標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2. 1 25例患者中男20例， 女15例。平均年齡（51±12）歲， 糖尿病病程（4.8±2.9）年。治療前患者平均FPG為（13.5±2.7）mmol/L， 平均2 h PG為（16.9±1.9）mmol/L， 平均HbA1c為（11.5±1.6）%。加用維格列汀治療4周后， 患者FPG及2 h PG均較前顯著下降（P<0.05）， HbA1c亦有下降的趨勢， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 在整個治療過程中， 患者對維格列汀的耐受性良好。4周治療期間， 無低血糖、胃腸道反應(yīng)、過敏、心血管事件等不良事件的報告。

3 討論

多種藥物聯(lián)合治療都無法控制的“難治性”2型糖尿病是2型糖尿病處理的難點。血糖的頑固性升高有兩方面的原因：①患者自身可能存在一些影響降糖效果的因素， 如服藥依從性不足或胰島素注射技術(shù)欠缺、生活方式干預(yù)貫徹不佳、伴隨疾病或服用影響血糖的藥物等等[7]；②則可能由于糖尿病本身的進展， 胰島β功能逐年衰竭、胰高糖素分泌不當升高， 胰島素抵抗和肝糖輸出增多， 導(dǎo)致患者對傳統(tǒng)口服降糖藥物的反應(yīng)性降低。

以維格列汀為代表的DPP-4抑制劑是眾多口服降糖藥中唯一具有調(diào)控胰島α細胞分泌胰高糖素作用的新型降糖藥物。DPP-4抑制劑通過升高腸促胰素， 尤其是GLP-1的濃度， 具有促進β細胞分泌胰島素及抑制α細胞不適當分泌胰高糖素的雙重調(diào)節(jié)作用， 在動物實驗中維格列汀還顯示出增加胰島β細胞增殖、抑制其凋亡的作用[4， 8]。DPP-4抑制劑具有血糖依賴性的降血糖的特點， 研究發(fā)現(xiàn)， 在血糖<3.9 mmol/L時， DPP-4抑制劑會刺激胰島α細胞分泌胰高糖素， 因此具有抵抗低血糖風險的作用。而使用容易產(chǎn)生低血糖的藥物也是難治性糖尿病的重要原因之一， 由于DPP-4抑制劑減少低血糖風險的作用， 難治性糖尿病的治療難點可謂迎刃而解。另外， DPP-4抑制劑不增加2型糖尿病患者體重， 這對于難治性糖尿病的治療也具有重要意義。因為使用容易增加體重的降糖藥， 如胰島素和磺脲類， 使患者的胰島素抵抗增強， 也是難治性糖尿病的原因之一。而患者的個體化差異導(dǎo)致一些降糖藥物如二甲雙胍引起體重驟降， 導(dǎo)致血糖不穩(wěn)， 也是難治性糖尿病的原因之一。由此可見， 維格列汀多重作用靶點的特征使其在難治性高血糖患者的治療中具有獨到的療效。潘長玉等在一項隨機雙盲安慰劑對照研究中證實， 加用維格列汀50 mg b.i.d.可使二甲雙胍治療失效患者的HbA1c下降約0.5%， FPG和2HPG降低分別0.7、1.5 mmol/L。說明維格列汀的降糖效果呈現(xiàn)出葡萄糖依賴性的特征， 在顯著高血糖患者中， 可望獲得良好的效果[10]。

DPP-4抑制劑的另一大優(yōu)勢在于其良好的安全性。大型的薈萃分析顯示， 維格列汀長期治療的耐受性良好， 低血糖、胃腸道反應(yīng)、感染、肝臟及胰腺不良事件發(fā)生率等指標與對照藥或安慰劑相類似[10， 11]。在本研究中， 也未觀察到與治療相關(guān)的胃腸道、低血糖及其他不良事件。維格列汀良好的安全性和可耐受性， 在用藥繁多、特別需要關(guān)注用藥安全性的難治性高血糖病例中， 顯得極具價值。

門診治療患者中多藥聯(lián)合血糖仍控制不佳的案例日漸增多， 40多年前歐美已有人提出這一觀念[6]。如何在當今的醫(yī)療環(huán)境中最有效地利用門診的有限資源， 把降糖藥物治療做到最優(yōu)化， 仍然是有重要意義值得去不斷探索完善的問題。本文通過真實世界研究， 顯示出維格列汀對門診難治性糖尿病患有相當出色的治療效果。

綜上所述， 在多種降糖藥物治療仍然無法達標的患者中， 維格列汀具有優(yōu)秀的有效性和安全性， 可以作為此類患者治療升級的首選用藥之一。

參考文獻

[1] Xu Y， Wang L， He J， et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA， 2013， 310（9）：948-959.

[2] Dunning B E， Gerich J E. The role of alpha-cell dysregulation in fasting and postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes and therapeutic implications. Endocrine Reviews， 2007， 28（3）：253-283.

[3] U. K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes： a progressive disease. U. K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes， 1995， 44（11）：1249-1258.

[4] Ahrén B， Schweizer A， Dejager S， et al. Mechanisms of action of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin in humans. Diabetes Obesity & Metabolism， 2011， 13（9）：775-783.

[5] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）. 中國糖尿病雜志， 2014， 88（8）：26-89.

[6] Spaulding W B. The refractory diabetic. Canadian Family Physician Médecin De Famille Canadien， 1970， 16（7）：46-49.

[7] 于平平， 肖湘成， 王琳云， 等. 社區(qū)2型糖尿病患者的自我管理行為與其血糖控制的相關(guān)性研究. 中南大學學報（醫(yī)學版）， 2013， 38（4）：425-431.

[8] Omar B A， Vikman J， Winzell M S， et al. Enhanced beta cell function and anti-inflammatory effect after chronic treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin in an advanced-aged diet-induced obesity mouse model. Diabetologia， 2013， 56（8）：1752-1760.

[9] Pan C， Xing X， Han P， et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin as add-on therapy to metformin in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obesity & Metabolism， 2012， 14（8）：737-744.

[10] Schweizer A， Dejager S， Foley J E， et al. Assessing the general safety and tolerability of vildagliptin： value of pooled analyses from a large safety database versus evaluation of individual studies. Vascular Health & Risk Management， 2011， 7（default）：49-57.

[11] Ligueros-Saylan M， Foley J E， Schweizer A， et al. An assessment of adverse effects of vildagliptin versus comparators on the liver， the pancreas， the immune system， the skin and in patients with impaired renal function from a large pooled database of Phase II and III clinical trials. Diabetes Obesity & Metabolism， 2010， 12（6）：495-509.

[收稿日期：2016-04-15]