20 mg阿托伐他汀鈣對無癥狀頸動脈不穩(wěn)定斑塊患者h(yuǎn)sCRP、MMP-9的影響

解冰川，劉惠苗，時　軍，眭曉哲，顧　平*，王銘維

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 ，河北 石家莊 050031；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院超聲科，河北 石家莊 050031；3.石家莊科技職業(yè)學(xué)院制藥工程系，河北 石家莊 052165)

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·論著·

20 mg阿托伐他汀鈣對無癥狀頸動脈不穩(wěn)定斑塊患者h(yuǎn)sCRP、MMP-9的影響

解冰川1，劉惠苗1，時軍2，眭曉哲3，顧平1*，王銘維1

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 ，河北 石家莊 050031；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院超聲科，河北 石家莊 050031；3.石家莊科技職業(yè)學(xué)院制藥工程系，河北 石家莊 052165)

[摘要]目的觀察小劑量阿托伐他汀鈣對無癥狀頸動脈不穩(wěn)定斑塊患者超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的長期影響。方法選取無癥狀頸動脈不穩(wěn)定斑塊患者73例，隨機(jī)分為斑塊治療組38例及斑塊對照組35例，斑塊治療組給予阿司匹林腸溶片100 mg/d、阿托伐他汀鈣20 mg/d口服等干預(yù)治療；斑塊對照組僅服用阿司匹林腸溶片。觀察治療前和治療后6 、12 個月hsCRP、MMP-9及血脂水平的變化，并記錄2組終點(diǎn)事件及不良反應(yīng)情況。結(jié)果斑塊對照組hsCRP、MMP-9及低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇在6、12 個月觀察期內(nèi)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) 。斑塊治療組6、12 個月時血膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、hsCRP、MMP-9水平明顯降低，與治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論小劑量阿托伐他汀鈣在調(diào)脂的同時，還可通過抑制炎癥介質(zhì)MMP-9、hsCRP抑制炎性反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊，從而預(yù)防缺血性腦血管病的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]斑塊，動脈粥樣硬化；阿托伐他汀鈣；C反應(yīng)蛋白質(zhì)

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.07.003

腦梗死是嚴(yán)重影響人類生命健康的重大疾病之一,動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊是心腦血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)，頸動脈不穩(wěn)定性斑塊破裂后，微栓子進(jìn)入遠(yuǎn)端動脈是發(fā)生缺血性腦血管病的病理機(jī)制之一。超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)可引起易損斑塊發(fā)生破裂而導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。本研究觀察小劑量阿托伐他汀鈣片(商品名：立普妥20 mg/d)對無癥狀頸動脈不穩(wěn)定斑塊患者h(yuǎn)sCRP、MMP-9的長期影響，旨在了解阿托伐他汀鈣影響不穩(wěn)定斑塊的機(jī)制，從而為臨床使用該藥提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料從2009年8月—2012年2月在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院進(jìn)行常規(guī)體檢者中選擇73例通過頸動脈超聲證實(shí)頸動脈有不穩(wěn)定斑塊、自愿參加臨床試驗(yàn)的無癥狀者作為研究對象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。斑塊對照組35例，男性19例，女性16例；年齡41～76歲，平均(65.13±9.31)歲；合并高血壓11例，糖尿病10例，冠心病8例；吸煙者9例。斑塊治療組38例，男性21例，女性17例；年齡45～77歲，平均(63.75±10.83)歲；合并高血壓12例，糖尿病者9例，冠心病7例；吸煙者9例。2組性別、年齡、既往史、吸煙者比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：①頸動脈彩色超聲證實(shí)有頸動脈不穩(wěn)定斑塊；②無明確缺血性腦血管病的臨床癥狀；③近期無發(fā)熱、腹瀉、咳嗽等感染史；④未服用貝特類及他汀類降脂藥物；⑤近1個月無新發(fā)心、腦血管病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重腎臟、心臟疾病、發(fā)熱及血液??；②肝功能異常，肌酸激酶>正常上限的2倍；③近1個月有心腦等急性血管并發(fā)癥者；④近6個月內(nèi)有手術(shù)或外傷史；⑤近3個月服用過他汀類、貝特類藥物。退出標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)過程中肝功能丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值2倍及以上者；②心肌酶譜超過正常值2倍及以上者；③因胃腸道等反應(yīng)(惡心、食欲差)不能耐受治療者；④因治療依從性差自動退出者。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查所有受試者均禁食12 h，晨起后抽取靜脈血，分別在治療前及治療后6、12個月采用免疫比濁法測定hsCRP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定血清MMP-9水平。全自動生化分析儀檢測患者血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平。

1.4方法

1.4.1彩色超聲檢測頸動脈斑塊方法Logq500型彩色超聲儀，5～10 MHz線陣式探頭。取樣部位：頸總動脈遠(yuǎn)段(頸動脈分叉水平下方1.0～1.5 cm范圍內(nèi)管徑)、頸內(nèi)動脈球部(頸內(nèi)動脈分叉后相對管腔擴(kuò)大的部位)、頸內(nèi)動脈近段(頸內(nèi)外分叉水平上方、球部以遠(yuǎn)1.0～1.5 cm范圍)。頸動脈斑塊定義：頸動脈系統(tǒng)任意一個血管節(jié)段中存在突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)，表面不光滑或內(nèi)膜中層厚度≥0.13 cm。根據(jù)超聲的聲像特點(diǎn)，將斑塊分為脂質(zhì)性斑塊、纖維性斑塊、鈣化性斑塊、混合性斑塊、斑塊內(nèi)出血，其中認(rèn)為脂質(zhì)性斑塊有新生血管、混合性斑塊、斑塊內(nèi)出血屬于不穩(wěn)定性斑塊。

1.4.2藥物干預(yù)方法斑塊治療組給予阿司匹林腸溶片100 mg早1次，阿托伐他汀鈣片20 mg晚1次；斑塊對照組僅給予阿司匹林腸溶片100 mg早1次。2組均根據(jù)其合并疾病給予控制血壓、血糖等藥物，并進(jìn)行健康宣教。

1.5觀察指標(biāo)觀察2組治療前與治療后6、12個月hsCRP、MMP-9及血脂的變化，同時記錄2組的不良反應(yīng)及終點(diǎn)事件(以新發(fā)的腦血管病作為終點(diǎn)事件)。腦血管病(腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血)的診斷均符合1995年全國第四屆腦血管病會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料比較采用重復(fù)測量設(shè)計資料的方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組不同時點(diǎn)血脂指標(biāo)比較隨著治療時間延長，2組TC、TG、LDL-C均呈逐漸下降趨勢，2組HDL-C均呈逐漸升高趨勢，但斑塊治療組降低或升高的幅度更大，2組組間、時點(diǎn)間以及組間·時點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表12組不同時點(diǎn)血脂指標(biāo)比較

組別 例數(shù)TC治療前治療6個月治療12個月TG治療前治療6個月治療12個月斑塊對照組 334.97±0.654.65±0.564.43±0.461.60±0.191.59±0.181.57±0.18斑塊治療組 365.08±1.043.79±0.673.09±0.511.32±0.201.06±0.170.95±0.14組間 F=22.893 P=0.000F=139.139 P=0.000時點(diǎn)間 F=218.559 P=0.000F=139.895 P=0.000組間·時點(diǎn)間F=72.805 P=0.000F=105.530 P=0.000組別 例數(shù)LDL-C治療前治療6個月治療12個月HDL-C治療前治療6個月治療12個月斑塊對照組 332.96±0.452.92±0.442.88±0.431.27±0.281.42±0.261.48±0.23斑塊治療組 363.25±0.332.39±0.241.96±0.331.32±0.241.78±0.172.03±0.28組間 F=22.934 P=0.000F=37.656 P=0.000時點(diǎn)間 F=261.114 P=0.000F=196.371 P=0.000組間·時點(diǎn)間F=205.977 P=0.000F=56.311 P=0.000

2.22組不同時點(diǎn)hsCRP、MMP-9水平比較2組hsCRP和MMP-9均呈逐漸降低趨勢，斑塊治療組降低幅度更大， 2組組間、時點(diǎn)間、組間·時點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表22組不同時點(diǎn)hsCRP及MMP-9比較

組別 例數(shù)hsCRP(mg/L)治療前治療6個月治療12個月MMP-9(μg/L)治療前治療6個月治療12個月斑塊對照組 336.50±1.446.29±1.406.20±1.33488.17±67.17466.98±55.56441.69±54.96斑塊治療組 366.81±1.392.96±0.771.89±0.70501.06±82.41308.27±58.67278.28±56.97組間 F=90.002 P=0.000F=55.778 P=0.000時點(diǎn)間 F=309.502 P=0.000F=372.467 P=0.000組間·時點(diǎn)間F=244.039 P=0.000F=185.863 P=0.000

2.3終點(diǎn)事件斑塊治療組中1例因肝功能丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(超過正常值高限的2倍)、1例因自行將阿托伐他汀換為血脂康而退出，共36例進(jìn)入研究，無終點(diǎn)事件，終點(diǎn)事件發(fā)生率0.00%(0/36)。斑塊對照組中2例因自行服用他汀類及貝特類降脂藥退出，其中1例出現(xiàn)新發(fā)腔隙性腦梗死、1例出現(xiàn)一過性偏身麻木癥狀(考慮短暫性腦缺血發(fā)作)，共33例進(jìn)入研究，終點(diǎn)事件發(fā)生率6.06%(2/33)。2組終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.546,P=0.460)。

3　討　　論

動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病的重要危險因素，其受多種因素影響。近年研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈粥樣硬化還與內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能完整性、炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)[1-2]。MMP-9及hsCRP作為重要的炎性標(biāo)記物，在頸動脈斑塊的發(fā)生、發(fā)展、破裂方面及進(jìn)一步腦梗死形成過程中均起重要作用[3-4]。

hsCRP是組織損傷或感染急性期時血漿濃度急劇升高的主要蛋白之一。近10年的研究發(fā)現(xiàn)，hsCRP作為炎性反應(yīng)標(biāo)志物，還可能直接參與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程[5-6]。hsCRP作為重要炎性反應(yīng)標(biāo)記物，其血漿水平能夠協(xié)助判斷動脈粥樣硬化的易損斑塊[7-8]。當(dāng)動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定時，hsCPR在血液中的濃度可升高。此外，hsCPR還可以使血管通透性增加，誘導(dǎo)血管平滑肌硬化增生，進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊不斷擴(kuò)大；并可使平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種蛋白酶，最終血栓纖維帽破裂直接導(dǎo)致血栓形成?；|(zhì)金屬蛋白酶是一個可以降解膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分的蛋白激酶家族。MMP-9是其家族中的一員，又稱明膠酶B。Loftus等[9]分析了頸動脈斑塊內(nèi)MMP-9的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)MMP-9表達(dá)水平越高，被檢出微栓子的陽性率越大。提示MMP-9作為一種炎性反應(yīng)的指標(biāo)，其水平反映了頸動脈斑塊穩(wěn)定性。MMP-9水平增高致斑塊不穩(wěn)定進(jìn)而脫落形成栓子，是腦梗死發(fā)生及再發(fā)的危險因素之一[10-11]。

本研究中斑塊治療組及斑塊對照組在性別、年齡、合并高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，最大程度上摒除了上述因素干擾作用。斑塊治療組給予20 mg阿托伐他汀鈣片治療，發(fā)現(xiàn)治療后6、12個月LDL-C、TC、hsCRP、MMP-9均顯著下降，與斑塊對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。斑塊對照組有2例發(fā)生腦血管病終點(diǎn)事件(發(fā)生率為6.06%)，而斑塊治療組未發(fā)生終點(diǎn)事件。提示阿托伐他汀鈣除降血脂作用外，其還有抑制炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性、抑制血栓形成及穩(wěn)定斑塊等非調(diào)脂作用[12-13]。許多研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣片可提高血管內(nèi)皮細(xì)胞對擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性，并可以抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移及增殖，抑制單核-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能等[14-16]。Kadoglou等[17]研究發(fā)現(xiàn),使用阿托伐他汀鈣能夠降低頸動脈狹窄患者血hsCRP、白細(xì)胞計數(shù),并使頸動脈斑塊回聲增強(qiáng)，使頸動脈斑塊趨于穩(wěn)定。阿托伐他汀鈣片通過抑制MMP-9的生成可減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而減輕炎癥反應(yīng)，故可以穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。嚴(yán)慶場[18]觀察應(yīng)用不同劑量阿托伐他汀對存在頸動脈粥樣硬化患者的hsCRP、血脂水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用10 mg、20 mg劑量均安全有效，并推薦20 mg/d作為適宜劑量。本研究結(jié)果顯示，20 mg阿托伐他汀鈣片治療6個月及12個月后，患者血脂、hsCRP及MMP-9水平明顯降低了。與文獻(xiàn)報道一致。

綜上所述，血清中MMP-9、hsCRP水平與頸動脈斑塊不穩(wěn)定程度有關(guān)；阿托伐他汀鈣片可以通過降低患者血清中hsCRP、MMP-9的水平，改善患者顱內(nèi)供血和受損神經(jīng)功能。

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(本文編輯：許卓文)

[收稿日期]2016-01-29；[修回日期]2016-02-26

[作者簡介]解冰川(1981-)，男，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事神經(jīng)內(nèi)科疾病診治研究。 *通訊作者。E-mail：gpwh2000@126.com

[中圖分類號]R543.4

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)07-0753-04

Impact of 20 mg atorvastatin calcium on hsCRP and MMP-9 of asymptomatic carotid plaque patients

XIE Bing-chuan1， LIU Hui-miao1， SHI Jun2，SUI Xiao-zhe3， GU Ping1*， WANG Ming-wei1

(1.Department of Neurology, the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China；2.Department of Ultrasound, the First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China；3.Department of Pharmaceutical Engineering，Shijiazhuang Vocational College of Science and Technology, Shijiazhuang 052165, China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the long-term effect of low dose atorvastatin on the serum high-sensitivity C-reactive protein(hsCRP) and matrix metalloproteinase-9(MMP-9) among neurologically asymptomatic patients with ultrasound defined unstable carotid atherosclerotic plaque. MethodsA total of 73 cases were randomly divided into treatment group(n=38) and control group(n=35). The treatment group received aspirin 100 mg plus atorvastatin 20 mg per day, whereas the control group only took aspirin 100 mg per day. The levels of serum hsCRP, MMP-9, total cholesterol(TC), were measured before and after treatment in 6 and 12 months. And the end events and adverse reactions of the 2 groups were recorded. ResultsThere was no difference in the levels of serum TC, low density lipoprotein cholesterol(LDL-C), hsCRP and MMP-9 in control group. In treatment group, the levels of serum TC, LDL-C, hsCRP and MMP-9 at the 6 months and 12 months of follow-up were lower than that before treatment(P<0.05). ConclusionLow-dose atorvastatin not only could regulate TC, but also reduce the levels of serum inflammatory mediators MMP-9 and hsCRP, inhibit inflammatory reaction and stable plaque, thereby preventing the occurrence of ischemic cerebrovascular disease.

[Key words]plaque, atherosclerotic； atorvastatin calcium; C-reactive protein