養(yǎng)血祛瘀方聯(lián)合ARB/ACEI對(duì)糖尿病腎病患者尿蛋白治療作用觀察

王　安　章　秋　方朝暉　劉會(huì)前

1　南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)安慶市石化醫(yī)院 (安慶 246001) 2　安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(合肥 230031) 3　安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(合肥 230031)

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養(yǎng)血祛瘀方聯(lián)合ARB/ACEI對(duì)糖尿病腎病患者尿蛋白治療作用觀察

王安1章秋2方朝暉3劉會(huì)前1

1南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)安慶市石化醫(yī)院 (安慶 246001) 2安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(合肥 230031) 3安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(合肥 230031)

【摘要】目的觀察養(yǎng)血祛瘀方聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物對(duì)糖尿病腎病不同分期的療效。方法134例糖尿病腎病患者采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)方案，以初診時(shí)間(月份)作為配伍因素，隨機(jī)分為治療組67例和對(duì)照組67例，兩組均采用常規(guī)西醫(yī)綜合基礎(chǔ)治療，對(duì)照組給予ACEI或ARB類藥物治療，治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用養(yǎng)血祛瘀方治療，觀察60 d，分析兩組治療前后24h尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量、血清C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的變化。結(jié)果對(duì)于糖尿病腎?、笃诨颊?，治療組較對(duì)照組尿蛋白減少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療組較對(duì)照組hs-CRP水平明顯下降(P<0.05)；對(duì)于糖尿病腎病Ⅳ期患者，治療組較對(duì)照組尿蛋白減少(P<0.05),治療組較對(duì)照組hs-CRP水平下降(P<0.05)。結(jié)論養(yǎng)血祛瘀方聯(lián)合ACEI或ARB類藥物可有效減少糖尿病腎?、羝诨颊叩鞍啄颍档吞悄虿∧I病患者h(yuǎn)s-CRP水平。

【關(guān)鍵詞】養(yǎng)血祛瘀方糖尿病腎病血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素受體拮抗劑

糖尿病腎病患者中有20%～40%發(fā)生糖尿病腎病[1]，是糖尿病患者腎衰竭的主要原因，其發(fā)病和進(jìn)展與復(fù)雜嚴(yán)重的代謝紊亂有關(guān)，一旦發(fā)生，就可能比其他慢性腎臟病產(chǎn)生更嚴(yán)重的腎臟損害，并導(dǎo)致較高的死亡率，所以預(yù)后較差[2]。中藥具有多組分、多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)的作用特點(diǎn)，糖尿病腎病一直是中醫(yī)藥治療研究靶點(diǎn)之一。本研究應(yīng)用養(yǎng)血祛瘀驗(yàn)方保腎靈[3- 4]治療糖尿病腎病患者，取得滿意的療效。

1資料與方法

1.1臨床病例選擇2010年5月—2015年2月南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)安慶市石化醫(yī)院門診及住院糖尿病腎病患者134例，采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)方案，以初診時(shí)間(月份)作為配伍因素，隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組各67例：對(duì)照組門診患者33例,住院患者34例，男31例,女36例，年齡(51±21)歲，糖尿病病程分別為(9.8±4.3)年、(5.2～25.8)年，糖尿病腎病Ⅲ期患者35例，糖尿病腎病Ⅳ期患者32例；治療組門診患者32例,住院患者35例，男30例,女37例，年齡(53±18)歲，糖尿病病程分別為(10.3±4.8)年、(6.3～26.2)年，糖尿病腎?、笃诨颊?3例，糖尿病腎病Ⅳ期患者34例。兩組在性別、年齡、病程、病情及并發(fā)癥等差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2研究方案

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)自愿參加本臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)的患者。所有患者符合WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病腎病Ⅲ期：尿微量白蛋白30～300 mg/d；糖尿病腎?、羝冢耗蛭⒘堪椎鞍?300 mg/d。血清肌酐3個(gè)月內(nèi)持續(xù)<265 μmmol/L，入選前至少1周未應(yīng)用ACEI或ARB類藥物。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)試驗(yàn)已知成分過(guò)敏者；原發(fā)性高血壓腎病及腎臟其他疾病患者；合并嚴(yán)重心臟疾病(心衰紐約分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：心功能3級(jí)以上)、嚴(yán)重肝臟疾病(慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常值上限2倍)、造血系統(tǒng)疾病(除外腎性貧血)和精神病患者；嚴(yán)重感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂者；妊娠、哺乳期、近期有生育計(jì)劃患者；年齡小于18歲者；研究者認(rèn)為不宜參加臨床試驗(yàn)者。

1.2.3病例脫落標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)研究者的判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者；試驗(yàn)過(guò)程中，受試者發(fā)生其他并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；受試者依從性差。

1.2.4中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重安全性問(wèn)題，應(yīng)及時(shí)中止試驗(yàn)；試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)藥物不具有臨床價(jià)值，應(yīng)中止試驗(yàn)，一方面避免延誤受試者的有效治療，同時(shí)避免不必要的經(jīng)濟(jì)損失。

1.3治療方法

1.3.1對(duì)照組①給予糖尿病教育、糖尿病飲食、戒煙、戒酒、適量運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥或使用胰島素，給予低鹽、低磷、優(yōu)質(zhì)低蛋白質(zhì)，血糖應(yīng)控制在空腹血糖<8.0 mmol/L、餐后2 h血糖<11.1 mmol/L，血壓應(yīng)控制在120～130/75～80 mmHg，對(duì)癥治療予以糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)及改善貧血、控制感染等。②給予ACEI或ARB類藥物治療，若收縮壓>130 mmHg或舒張壓>80 mmHg，建議加用非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑或β-受體阻滯劑降壓治療。

1.3.2治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用養(yǎng)血祛瘀方保腎靈治療。用法用量：根據(jù)患者年齡及耐受情況每日3次，每次3～6 g口服。

1.3.3養(yǎng)血祛瘀方組成生大黃6 g、黃芪12 g、山茱萸(棗皮)6 g、熟地6 g、白茯苓12 g、澤瀉9 g。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，應(yīng)患者要求委托和簽署知情同意書(shū)，按醫(yī)師中藥方劑處方(一人一方)，應(yīng)用中藥傳統(tǒng)工藝將本方加工成丸劑(保腎靈)，以醫(yī)師協(xié)議草藥處方應(yīng)用于本項(xiàng)研究中。

1.3.4制備方法諸藥分別干燥粉碎成細(xì)粉混勻，套色法混勻過(guò)80～100目細(xì)篩,取蒸餾水與上藥細(xì)粉攪拌均勻，成滋潤(rùn)團(tuán)塊，分坨，搓條，制丸，干燥，分裝,封口即成。用法用量：口服每日3次，每次3～6 g。本品為棕褐色水泛丸(<0.05 g/丸),味甜而后苦,氣清香。以上制作皆由南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)安慶市石化醫(yī)院藥劑科完成。

1.4療效觀察

1.4.1觀察指標(biāo)連續(xù)治療60 d，觀察兩組治療前后24 h尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量、血清hs-CRP等指標(biāo)的變化。

1.4.2安全性指標(biāo)血、尿、糞常規(guī)，肝功能(ALT、AST)和心電圖等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。

2治療結(jié)果

2.1兩組中糖尿病腎病Ⅲ期患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化 與同組治療前相比，兩組治療后尿蛋白均明顯下降(均P<0.05)，治療組治療后較對(duì)照組治療后尿蛋白減少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組治療后較對(duì)照組治療后hs-CRP水平明顯下降(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2兩組中糖尿病腎?、羝诨颊咧委熐昂蟾黜?xiàng)指標(biāo)的變化 與同組治療前相比，兩組治療后尿蛋白均明顯下降(均P<0.01)，治療組治療后較對(duì)照組治療后尿蛋白明顯減少(P<0.05)；治療組治療后較對(duì)照組治療后hs-CRP水平明顯下降(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表1　兩組中糖尿病腎?、笃诨颊咧委熐昂蟾黜?xiàng)指標(biāo)的變化±s)

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，△P<0.05

表2　兩組中糖尿病腎?、羝诨颊咧委熐昂蟾黜?xiàng)指標(biāo)的變化±s)

注：與同組治療前相比，*P<0.01；與對(duì)照組治療后相比，△P<0.05

2.3安全性評(píng)價(jià)治療組血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能(ALT、AST)和心電圖等指標(biāo)治療前后無(wú)明顯差異性；治療組中有9例出現(xiàn)大便次數(shù)增多(2～5次)，均經(jīng)適當(dāng)減量后癥狀消失，未給予特殊處理；余治療中無(wú)不良反應(yīng)及不良事件發(fā)生。

3討論

糖尿病性腎病是糖尿病引起的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，由糖尿病微血管病變而導(dǎo)致的腎小球硬化，是本癥的特點(diǎn)。早期糖尿病腎病的特征是尿微量白蛋白增加，逐步進(jìn)展至大量蛋白尿和血清肌酐水平上升最終發(fā)生腎衰竭。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病的病變部位主要在脾腎，與肺、肝、三焦等密切相關(guān)，病理性質(zhì)總屬本標(biāo)虛實(shí)，標(biāo)為水、濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物的聚集，虛、瘀、濕濁邪毒是該病病理基礎(chǔ)。養(yǎng)血祛瘀方所含大黃、黃芪、山茱萸、熟地、白茯苓、澤瀉等藥味兼有綜合改善代謝和保護(hù)腎功能的藥理作用，是本院自主研制多年的臨床驗(yàn)方。本研究應(yīng)用養(yǎng)血祛瘀方針對(duì)早期糖尿病腎病期(Ⅲ期)及臨床糖尿病腎病期(Ⅳ期)患者辨證施治，方中大黃通腑泄?jié)?、活血化瘀、清熱解毒，黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表，以上兩者皆為君藥；地黃滋陰補(bǔ)血、清熱涼血生津，山萸肉益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎，共為臣藥；佐以茯苓滲濕利水，健脾和胃，并助黃芪之健運(yùn)，澤瀉利水滲濕、清腎火，并能減熟地黃之滋膩。

大量研究證實(shí)，ACEI或ARB類藥物用于糖尿病腎病患者，可有效減少蛋白尿、延緩糖尿病腎病進(jìn)展，因此選用上述兩類藥物用于本次研究中糖尿病腎病治療的陽(yáng)性對(duì)照。本次試驗(yàn)中觀察到單獨(dú)使用ACEI或ARB類藥物可減少糖尿病腎病患者尿蛋白，與相關(guān)報(bào)道一致[5-7]。對(duì)于糖尿病腎?、羝诨颊?，加用養(yǎng)血祛瘀方在減少尿蛋白方面療效顯著優(yōu)于單獨(dú)使用ACEI或ARB類藥物，提示養(yǎng)血祛瘀方可有效地減少糖尿病腎?、羝诨颊吣虻鞍?。而對(duì)于糖尿病腎?、笃诨颊?，聯(lián)用養(yǎng)血祛瘀方在減少尿蛋白方面療效也優(yōu)于單獨(dú)使用ACEI或ARB類藥物，但這種療效差異尚不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床有待于延長(zhǎng)治療時(shí)間并作進(jìn)一步觀察分析。

炎癥與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[8]，中藥可通過(guò)多途徑調(diào)節(jié)磷酸化p38MAPK信號(hào)通路表達(dá)，從而抑制炎癥因子表達(dá)、延緩糖尿病腎病腎纖維化進(jìn)展[9]。早期大黃酸治療可以明顯改善先天性2型糖尿病動(dòng)物模型db/db小鼠的氧化損傷標(biāo)志物核因子-κB(NF-κB)及8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)的表達(dá)[10]，黃芪甲苷對(duì)氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)介導(dǎo)的內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)炎癥損傷具有保護(hù)作用[11]。hs-CRP是一種非糖基化的聚合蛋白，是炎癥反應(yīng)過(guò)程中較早出現(xiàn)的敏感指標(biāo)之一，與糖尿病早期腎病密切相關(guān)。糖尿病腎病患者血hs-CRP水平較單純2型糖尿病患者和正常人高，且隨糖尿病腎病嚴(yán)重程度加重hs-CRP逐漸升高，hs-CRP水平隨尿白蛋白排泄率的增加而增加[12-13]，hs-CRP水平是影響尿蛋白的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。本研究中觀察到，對(duì)于糖尿病腎?、笃诤廷羝诨颊?，養(yǎng)血祛瘀方聯(lián)用ACEI或ARB類藥相對(duì)于單用ACEI或ARB類藥更顯著降低了患者的血清hs-CRP水平，因此認(rèn)為養(yǎng)血祛瘀方具有抗炎作用，在減少尿蛋白的同時(shí)，可抑制糖尿病腎病的炎癥反應(yīng)，從而延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。

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基金項(xiàng)目：安慶市臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)計(jì)劃資助項(xiàng)目(2013040)

通信作者：章秋，E-mail:13965015060@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1000-8535.2016.02.005

(收稿日期：2015-12-30)

Observation of the clinical effects of Yang Xue Qu Yu Fang combined with ARB/ACEI on urinary albumin excretion in patients with diabetic nephropathy

WangAn,LiuHuiqian.AnqingShihuaHospitalofNanjingDrumTowerHospitalGroup,Anqing,Anhui246001,ChinaZhangQiu.

TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230031,ChinaFangZhaohui.TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiuniversityofChinesemedicine,Hefei230031,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy of Yang Xue Qu Yu Fang combined with ARB/ACEI on different stages of diabetic nephropathy.Mehtods134 patients who suffered from diabetic nephropathy were randomly divided into observation group and control group, each of them had 67 cases. The experiment use randomized block design and choose the time (months) of initial diagnosis as the compatibility factors. Both groups were treated by conventional therapy. The control group was given medicine of ARB/ACEI while the observation group was added Yang Xue Qu Yu Fang on the basis of control group. We observed all the patients for 60 days, to compare the microalbuminuria in urine of 24h, the urinary protein of 24h and the serum high sensitive C-reaction protein (Hs-CRP) between two groups before and after treatment.ResultsFor patients of the 3rd stage of diabetic nephropathy, the albuminuria in observation group decreased obviously, but there was no significant difference between two groups (P>0.05), the serum Hs-CRP in observation group decreased obviously (P<0.05). For patients of the 4rd stage of diabetic nephropathy, the albuminuria in observation group decreased obviously (P<0.05), the serum Hs-CRP in observation group decreased obviously (P<0.05).ConclusionThe Yang Xue Qu Yu Fang combined with ARB/ACEI can effectively reduce the albuminuria and can obviously lower the Hs-CRP level in the patients of the 4rd stage of diabetic nephropathy.

【Key words】Yang Xue Qu Yu Fang; Diabetic nephropathy; Angiotensin-converting enzyme inhibitors; Angiotensin receptor blockers