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    硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效

    2016-08-11 04:36:20戴豫蘇陳紹倩劉林湘萬(wàn)鼎銘姜中興劉延方孟小莉陳勝梅
    關(guān)鍵詞:難治血液科沙利度胺

    戴豫蘇,孫 玲,孫 慧,陳紹倩,劉林湘,王 芳,萬(wàn)鼎銘,姜中興,劉延方,孟小莉,陳勝梅

    鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 鄭州 450052

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    硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效

    戴豫蘇,孫玲#,孫慧,陳紹倩,劉林湘,王芳,萬(wàn)鼎銘,姜中興,劉延方,孟小莉,陳勝梅

    鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 鄭州 450052

    關(guān)鍵詞多發(fā)性骨髓瘤;硼替佐米;沙利度胺;地塞米松

    多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以骨髓單克隆漿細(xì)胞異常增生為特征的惡性腫瘤,發(fā)病年齡大多在50~70歲,至今仍不能治愈,目前其主要治療方法為聯(lián)合化療。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑,在骨髓瘤患者的治療中發(fā)揮持久的療效。沙利度胺具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用,在MM的治療中取得良好療效。該研究采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺治療MM,取得一定療效,報(bào)道如下。

    1對(duì)象與方法

    1.1研究對(duì)象收集2010年11月至2014年11月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺進(jìn)行治療的MM患者112例,診斷均參照文獻(xiàn)[1]標(biāo)準(zhǔn)。112例患者中,男60例,女52例;年齡39~81歲,中位年齡59歲。臨床分期采用Durie-salmon分期標(biāo)準(zhǔn):ⅠA期8例,ⅡA期30例,ⅡB期14例,ⅢA期40例,ⅢB期20例。IgG型52例,IgA型30例,輕鏈型24例,IgM型6例。初治58例,難治復(fù)發(fā)54例。

    1.2治療方法112例患者均采用BDT方案進(jìn)行治療。硼替佐米1.0 mg/m2(減量組,94例)或1.3 mg/m2(標(biāo)量組,18例),靜脈推注(26例)或皮下注射(86例),第1、4、8、11天;地塞米松10~20 mg/d,第l~2天、第4~5天、第8~9天、第11~12天,或第1~4天、第8~11天,靜脈滴注;沙利度胺從小劑量50 mg/d開(kāi)始口服,每周增加50 mg,直至最大劑量200 mg/d并維持治療,睡前口服。3周為1個(gè)療程,共治療2~9個(gè)療程。

    1.3效果評(píng)價(jià)療效判定采用文獻(xiàn)[2]標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)格完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)和CR后復(fù)發(fā)。藥物不良反應(yīng)參照文獻(xiàn)[3]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。

    1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,2組間各種有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較均采用χ2檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

    2結(jié)果

    2.1臨床療效所有病例中,CR 14例(12.5%),VGPR 14例(12.5%),PR 54例(48.2%),總有效率(ORR)73.2%。初治組和難治復(fù)發(fā)組療效比較,見(jiàn)表1。

    表1 初治組與難治復(fù)發(fā)組療效比較 例(%)

    2.2硼替佐米劑量與療效的關(guān)系標(biāo)量組和減量組療效比較,見(jiàn)表2。

    表2 標(biāo)量組和減量組療效比較 例(%)

    2.3硼替佐米給藥途徑與療效的關(guān)系皮下注射組和靜脈推注組療效比較,見(jiàn)表3。

    2.4MM分期與療效的關(guān)系初治Ⅰ期8例患者ORR為100.0%,Ⅱ期21例患者中19例(90.5%)達(dá)PR以上療效,Ⅲ期29例患者中21例(72.4%)達(dá)PR以上療效;難治復(fù)發(fā)Ⅱ期患者23例中17例(73.9%)達(dá)PR以上療效,Ⅲ期31例患者中17例(54.8%)達(dá)PR以上療效??梢?jiàn)Ⅰ期療效最好,2組間Ⅱ期(χ2=1.064,P=0.302)和Ⅲ期(χ2=1.992,P=0.158)療效比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    表3 皮下注射組和靜脈推注組療效比較 例(%)

    2.5MM類(lèi)型與療效的關(guān)系IgG型ORR 53.8%(28/52),IgA型ORR 56.7%(17/30),輕鏈型ORR 41.7%(10/24),IgM型ORR 66.7%(4/6)。

    2.6硼替佐米給藥途徑與不良反應(yīng)的關(guān)系皮下注射組和靜脈推注組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較,見(jiàn)表4。

    表4 皮下注射組和靜脈推注組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 例(%)

    3討論

    硼替佐米是一種人工合成的雙肽基硼酸,屬于可逆性蛋白酶體抑制劑。骨髓瘤細(xì)胞中蛋白酶體受抑制后,其核因子-κB(NF-κB)的抑制因子I-κB不再通過(guò)蛋白酶體被大量降解,I-κB與NF-κB結(jié)合使其活性得到有效抑制,細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)受到抑制,IL-6等骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子及黏附分子表達(dá)減少,最終使骨髓瘤細(xì)胞凋亡[2]。一項(xiàng)多中心的研究[3]證實(shí),硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療MM患者具有較高的緩解率。國(guó)內(nèi)外研究[4-5]顯示,單藥硼替佐米治療初發(fā)MM的有效率約為40%,復(fù)發(fā)和難治性MM的有效率為35%,與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用可使有效率達(dá)70%~85%。該研究結(jié)果表明,硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺治療MM的ORR為73.2%,提示硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺能提高療效。

    隨著硼替佐米劑量的增加,療效可逐漸提高。該研究中,硼替佐米1.3 mg/m2與硼替佐米1.0 mg/m2的劑量相比,ORR相似,均較高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與病例數(shù)較少有關(guān)。Moreau等[6]報(bào)道,硼替佐米皮下注射與靜脈應(yīng)用的血藥濃度幾乎相同,療效無(wú)明顯差異。該研究也證實(shí)硼替佐米皮下注射與靜脈應(yīng)用的療效比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    該研究中的不良反應(yīng)主要有乏力、血小板減少、感染、粒細(xì)胞減少、外周神經(jīng)病變、惡心嘔吐等,這些不良反應(yīng)多數(shù)表現(xiàn)輕微,停藥后逐漸好轉(zhuǎn)。且硼替佐米靜脈推注組與皮下注射組比較,外周神經(jīng)病變發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究中未觀察到硼替佐米少見(jiàn)且致命的不良反應(yīng),如嚴(yán)重肺損傷、心力衰竭、腫瘤細(xì)胞溶解綜合征、Sweet綜合征等。

    總體來(lái)說(shuō)硼替佐米無(wú)交叉耐藥性,能夠延長(zhǎng)患者生存期,聯(lián)合地塞米松及沙利度胺方案是一個(gè)安全且有效的治療方法,可作為初治、復(fù)發(fā)或難治患者的一線治療方案。雖然有許多不良反應(yīng),但患者可以耐受,臨床應(yīng)用安全。由于病例數(shù)少,其長(zhǎng)遠(yuǎn)療效和不良反應(yīng)尚有待進(jìn)一步觀察。

    參考文獻(xiàn)

    [1]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)多發(fā)性骨髓瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì).中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南:2015年修訂[J].中華內(nèi)科雜志,2015,54(12):1066

    [2]RAJKUMAR SV,HAROUSSEAN JL,DURIE B,et al.Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials:report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1[J].Blood,2011,117(18):4691

    [3]YUAN ZG,JIN J,HUANG XJ,et al.Different dose combinations of bortezomib and dexamethasone in the treatment of relapsed or refractory myeloma: an open-label, observational, multi-center study in China[J].Chin Med J,2011,124(19):2969

    [4]王苓,唐暐,王焰,等.初治多發(fā)性骨髓瘤患者治療方案選擇及療效的預(yù)后意義研究[J].中華血液學(xué)雜志,2011,32(5):308

    [6]MOREAU P,PYLYPENKO H,GROSICKI S,et al.Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomized, phase 3, non-inferiority study[J].Lancet Oncol,2011,12(5):431

    doi:10.13705/j.issn.1671-6825.2016.04.033

    #通信作者,女,1957年12月生,博士,教授,研究方向:血液系統(tǒng)疾病,E-mail:sunling6686@126.com

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