血清腫瘤標記物與HER2陽性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究

王子甲，何英劍，李金鋒，解云濤，王天峰，范照青，范　鐵，歐陽濤

(北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺癌預(yù)防治療中心/惡性腫瘤發(fā)病

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血清腫瘤標記物與HER2陽性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究

王子甲，何英劍，李金鋒，解云濤，王天峰，范照青，范鐵，歐陽濤△

(北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺癌預(yù)防治療中心/惡性腫瘤發(fā)病

機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室100142)

摘要:目的觀察人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌的腫瘤標記物水平與骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。方法收集確診為HER2陽性浸潤性乳腺癌的100例患者，根據(jù)有無骨轉(zhuǎn)移分為2組：骨轉(zhuǎn)移組(n=40)，未骨轉(zhuǎn)移組(n=60)。采用ELISA法監(jiān)測患者入院時、隨訪發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時血清糖類抗原(CA153)和癌胚抗原(CEA)水平，觀察2組患者年齡、病理分型、血清腫瘤標記物和赫賽汀的應(yīng)用情況等，比較2組患者上述指標的差異。采用受試者工作特征(ROC)曲線預(yù)測血清CA153、CEA對HER2陽性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的價值。結(jié)果HER2陽性乳腺癌患者中，骨轉(zhuǎn)移組和未骨轉(zhuǎn)移組入院時血清CEA、CA153水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，ROC曲線發(fā)現(xiàn)血清CEA水平(AUC 0.72,95%CI 0.63～0.81，P=0.01)和CA153水平(AUC 0.67,95%CI 0.60～0.77，P=0.03)為預(yù)測預(yù)測骨轉(zhuǎn)移的因素。其中CA153>17.2 U/mL預(yù)測HER2陽性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的敏感度為78.8%，特異度為45.0%；CEA>2.64 μg/L預(yù)測骨轉(zhuǎn)移的敏感度為75.8%，特異度為43.3%。結(jié)論血清CA153和CEA水平對HER2陽性乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移有一定的預(yù)測價值。

關(guān)鍵詞:乳腺癌；HER2；骨轉(zhuǎn)移；腫瘤標記物

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位。其中，腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素[1]。乳腺癌最常見骨轉(zhuǎn)移，約80%以上Ⅳ期乳腺癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。其中，人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌患者的癌細胞浸潤性強，更易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，故需早期明確有無轉(zhuǎn)移。臨床上常通過放射線核素骨顯像等影像學方法檢測骨轉(zhuǎn)移，靈敏度高，但特異度低，同時醫(yī)療費用較高[1]。通過檢測腫瘤標記物，有助于進行腫瘤的診斷、分類。因此，本研究回顧性分析了2003 年1月至 2012 年12月期間在本院住院治療的發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的40例HER2陽性乳腺癌患者的臨床資料，同時分析了同時期內(nèi)在本院治療的未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的60例HER2陽性乳腺癌患者的臨床資料，重點評價腫瘤標記物對HER2陽性乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料收集北京腫瘤醫(yī)院乳腺癌預(yù)防治療中心數(shù)據(jù)庫中自 2003 年1月至 2012 年12月穿刺組織病理確診為HER2陽性浸潤性乳腺癌，治療后隨訪期間發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，且臨床資料完整的女性病例40例(骨轉(zhuǎn)移組)，收集同時期內(nèi)未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、臨床資料完整的HER2陽性乳腺癌女性患者60例(未轉(zhuǎn)移組)?；颊叩呐R床資料，包括一般情況、病理類型、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、HER2狀態(tài)、入院時血清癌胚抗原(CEA)、血清糖類抗原(CA153)水平和治療情況，骨轉(zhuǎn)移組收集患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時血清CEA、CA153水平。ER、PR結(jié)果判定：陽性指免疫組化染色陽性細胞≥10%；HER2結(jié)果判定：免疫組化染色“-或+”判定為陰性，“+++”判定為陽性，“++”需用熒光免疫原位雜交法(FISH)進行驗證。骨轉(zhuǎn)移初篩診斷采用骨放射性核素掃描，確診采用骨X線或CT檢查。骨轉(zhuǎn)移主要表現(xiàn)為溶骨性病變。

1.2治療方法本研究中所有患者均接受手術(shù)及化療，化療方案包括蒽環(huán)類、紫杉類?；熤芷跒?～8個周期。所有激素受體陽性(ER或PR≥10%患者)，化療結(jié)束后依據(jù)治療前月經(jīng)狀態(tài)接受三苯氧胺或芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療。接受保留乳房手術(shù)患者行全乳放療，根據(jù)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況決定是否行鎖骨上區(qū)放療。有19例患者接受赫賽汀靶向治療。

1.3觀察指標比較2組患者入院時血清CEA、CA153水平、隨訪發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時血清CEA、CA153水平。

2結(jié)果

2.1基本情況患者年齡24～65歲，中位年齡為34歲；ER陽性50例，PR陽性30例；骨轉(zhuǎn)移組中，初發(fā)為單轉(zhuǎn)移灶11例，多發(fā)轉(zhuǎn)移29例；100例患者中，骨轉(zhuǎn)移組(40例)患者入院時血清CEA、CA153水平與未轉(zhuǎn)移組(60例)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者一般資料見表1。

表1　　骨轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組患者一般臨床資料的比較

2.2隨訪骨轉(zhuǎn)移時腫瘤標記物的變化和入院時相比，腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的血清CEA和CA153水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；同時，與未轉(zhuǎn)移組比較，轉(zhuǎn)移組患者的血清CEA和CA153水平亦顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3CA153、CEA預(yù)測乳腺癌骨轉(zhuǎn)移應(yīng)用患者的血清標記物等指標做對HER2陽性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析(圖1)，發(fā)現(xiàn)CA153、CEA對HER2陽性乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移有一定預(yù)測價值。其中，CA153>17.2 U/mL預(yù)測HER2陽性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的敏感度為78.8%，特異度為45.0%；CEA>2.64 μg/L預(yù)測HER2陽性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的敏感度為75.8%，特異度為43.3%，見表3。

表2　　骨轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組的腫瘤標記物隨訪情況

注：與本組入院時比較，*P<0.05；與未轉(zhuǎn)移組比較，#P<0.05。

表3　　CA153和CEA預(yù)測HER2陽性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移

圖1　　預(yù)測HER2陽性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3討論

乳腺癌為我國最常見的女性惡性腫瘤，HER2陽性患者在乳腺癌中占15%～30%。骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，多見為多發(fā)性溶骨性病變。晚期乳腺癌患者中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為65%～75%，而首發(fā)為骨轉(zhuǎn)移者占27%～50%[1]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者常伴有骨痛、骨折等骨相關(guān)事件，而且生存時間縮短。本研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的血清CA153、CEA水平可作為HER2陽性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的輔助診斷方法。

血清腫瘤標記物可作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的輔助診斷方式。骨放射性核素掃描是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移最常用的篩選方法，X線、CT可明確有無骨質(zhì)破壞，MRI有助于了解骨轉(zhuǎn)移對周圍組織的影響尤其是脊柱穩(wěn)定性，骨活檢為診斷乳腺癌轉(zhuǎn)移的金標準[1]，CEA、CA153、腫瘤生長因子(TSGF)、人附睪蛋白4(HE4)等均有助于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的早期診斷[2-4]。CEA是胃腸道主要相關(guān)抗原，在胸部、乳腺及多數(shù)上皮來源的腫瘤患者血清中也有升高。既往研究發(fā)現(xiàn)，CEA預(yù)測乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的陽性率約為46.9%，可作為骨掃描判斷骨轉(zhuǎn)移的輔助方式[5]。CA153為乳腺癌相關(guān)抗原，預(yù)測乳腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的陽性率約為68.4%[5]，明顯優(yōu)于CEA。陳慧等[2]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測血清HE4和CA153可以顯著提高乳腺癌早期檢出率(92.5%)。因此，作為骨掃描的輔助方式，聯(lián)合檢測多種腫瘤標記物，可提高乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷率。但既往研究多關(guān)注于腫瘤標記物對乳腺癌整體患者的診斷價值，較少有研究分析其對HER2陽性乳腺癌患者的意義。Shao等[6]對432例乳腺癌中HER2陽性患者進行研究，發(fā)現(xiàn)HER2陽性乳腺癌的血清CEA、CA153顯著升高，與腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究進一步證實，血清CA153和CEA 可作為預(yù)測HER2陽性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的因素。

腫瘤標記物也可作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后的危險因素。通過對1 681例乳腺癌患者的臨床資料進行分析，Lee等[7]發(fā)現(xiàn)升高的CEA、CA153可作為影響乳腺癌患者總生存、無遠處轉(zhuǎn)移生存的因素。同時，年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、ER表達等與預(yù)后明顯相關(guān)。Shao等[6]進一步發(fā)現(xiàn)，HER2陽性乳腺癌患者血清CEA、CA153是無病生存、總生存等預(yù)后指標的獨立預(yù)測因素。尼杰等[8]對376例患者進行分析還發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的分子分型、組織學分級、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等都與與骨轉(zhuǎn)移后預(yù)后相關(guān)。

HER2陽性乳腺癌預(yù)后還有術(shù)后是否規(guī)范化的化療相關(guān)。HER2陽性乳腺癌腫瘤細胞的DNA合成增加，癌細胞生長加快，預(yù)后差。赫賽汀(曲妥珠單抗)，是一種重組的DNA衍生的人源化單克隆抗體，特異性作用于HER2的細胞外部分，用于HER2過表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和乳腺癌術(shù)后預(yù)防復發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療。國內(nèi)外研究證實赫賽汀對HER2陽性乳腺癌的治療效果。本組在臨床中也發(fā)現(xiàn)赫賽汀可改善HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后。Perez等[9]在NCCTG N9831和NSABP B-31兩個研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用赫賽汀對4 045例HER2陽性乳腺癌輔助化療，隨訪4年后發(fā)現(xiàn)，無病生存和總生存明顯改善。

綜上所述，HER2陽性乳腺癌血清CEA和CA153對于骨轉(zhuǎn)移有一定預(yù)測價值，可作為HER2陽性乳腺癌患者骨掃描的輔助診斷方式。

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作者簡介：王子甲，男，醫(yī)師，主要從事乳腺癌的診治研究。 △通訊作者，E-mail：ouyanghongtao@263.net。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.14.004

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)14-1909-03

(收稿日期：2016-01-05修回日期：2016-03-25)

Study on association between serum tumor markers and bone metastasis in HER2-positive breast cancer

WANGZijia,HEYingjian,LIJinfeng,XIEYuntao,WANGTianfeng,FANZhaoqing,FANTie,OUYANGTao△

(KeyLaboratoryofCarcinogenesisandTransformationResearch，MinistryofEducation/BreastCancerPreventionandTreatmentCenter,PekingUniversityTumorHospitalandInstitute,Beijing100142,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the association between tumor marker level and bone metastasis in HER2-positive breast cancer.Methods One hundrend patients with HER2-positive breast cancer were collected and divided into the bone metastasis group(n=40) and non-bone metastasis group(n=60).The enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA) was adopted to monitor serum CA153 and CEA levels at admission and at the time for discovering bone metastasis.The age,pathological classification,and application situation of serum tumor marker and herceptin were observed.The differences of above indicators were compared between the two groups.The receiver-operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the value of serum CA153 and CEA for predicting bone metastasis in HER2-positive breast cancer.ResultsThe levels of serum CEA and CA153 at admission had no statistically significant difference between with and without bone metastasis in the patients with HER2 positive breast cancer.The ROC curve showed that the levels of serum CEA (AUC 0.72,95%CI 0.72 to 0.63,P=0.01) and CA153 (AUC 0.67,95%CI 0.67 to 0.60,P=0.03) were the factors for predicting bone metastases.The sensitivity and specificity of CA153>17.2 U/mL for predicting bone metastases were 78.8% and 45.0% respectively;the sensitivity and specificity of CEA>2.64 μg/L for predicting bone metastases were 75.8%,and 43.3%,respectively.ConclusionThe serum CEA and CA153 levels have a certain value for predicting bone metastasis in the patients with HER2度positive breast cancer.

Key words:breast neoplasm;HER2;bone metastasis；tumor marker