肝動(dòng)脈化療栓塞與索拉非尼聯(lián)合治療中晚期肝細(xì)胞癌臨床觀察*

陜西省腫瘤醫(yī)院(西安710061)　黃山平　鄭　鑫

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肝動(dòng)脈化療栓塞與索拉非尼聯(lián)合治療中晚期肝細(xì)胞癌臨床觀察*

陜西省腫瘤醫(yī)院(西安710061)黃山平鄭鑫△

摘要目的：探討肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼對(duì)中晚期肝細(xì)胞癌的臨床治療效果。方法：選取中晚期肝細(xì)胞癌患者70例,采取雙盲法隨機(jī)均分兩組,對(duì)照組采用肝動(dòng)脈化療栓塞治療，研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合采用索拉非尼，對(duì)比分析兩組患者的生存期及進(jìn)展期、不良反應(yīng)情況。結(jié)果：治療后研究組的中位生存期為13±0.95m，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的7.5±1.3m，組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組的腫瘤進(jìn)展期為7.5±1.22m，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的5.0±0.63m，組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪結(jié)束后，研究組的疾病控制率為48.5%，明顯高于對(duì)照組的17.5%，組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)行COX多因素分析顯示，索拉非尼、門脈栓塞等影響患者預(yù)后的主要因素。結(jié)論：肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼對(duì)中晚期肝細(xì)胞癌的臨床治療效果明顯。

主題詞肝腫瘤/治療肝動(dòng)脈化療@索拉非尼

肝細(xì)胞癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，早期臨床癥狀不明顯，無法進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷，一旦出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，多處于癌癥的中晚期。在我國(guó)，肝細(xì)胞癌中晚期患者多為合并乙型肝炎患者，由于手術(shù)治療的成功率較低且術(shù)后感染率較高，因此聯(lián)合治療手段成為中晚期肝細(xì)胞癌主要治療方法，常用的聯(lián)合治療方法為肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼[1]。此次研究主要探討肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼對(duì)中晚期肝細(xì)胞癌的臨床治療效果，報(bào)道如下。

資料與方法

1一般資料選取我院2014年4月至2015年4月診治的中晚期肝細(xì)胞癌患者70例,患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照EASL診斷標(biāo)準(zhǔn)及AASLD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[2]，患者確診為肝細(xì)胞癌;患者為首次進(jìn)行治療;BCLC分期為A-C期;ECOG PS 0-2;服用索拉非尼至少1個(gè)月;Child-Pugh分級(jí)為A-C級(jí)；無其他嚴(yán)重的心腦血管疾病[3]?；颊唛T靜脈主干存在栓塞情況；伴有其他惡性腫瘤；治療前患者接受過肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)[4]。采取雙盲法隨機(jī)均分兩組。研究組35例，男20例，女15例，年齡≥60歲21例，年齡<60歲14例，病灶發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移18例，無轉(zhuǎn)移17例，按照Child分級(jí)，A級(jí)19例，B級(jí)16例，BCLC分期，A期12例，B期13例，C期10例。對(duì)照組35例，男19例，女16例，年齡≥60歲15例，年齡<60歲20例，病灶發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移15例，無轉(zhuǎn)移20例，按照Child分級(jí)，A級(jí)10例，B級(jí)25例，BCLC分期，A期11例，B期14例，C期10例。兩組臨床資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2方法對(duì)照組單純采用肝動(dòng)脈化療栓塞進(jìn)行治療，對(duì)患者的股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，穿刺方法為Seldinger法，采取經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管方式，于肝動(dòng)脈或者腹腔動(dòng)脈進(jìn)行造影，觀察造影后顯示情況，明確腫瘤的供血?jiǎng)用}和數(shù)目，并對(duì)供血情況、大小與病灶性質(zhì)進(jìn)行觀察分析，檢查是否存在動(dòng)-靜脈瘺、門靜脈瘤栓等。之后采用微導(dǎo)管超對(duì)供血?jiǎng)用}選擇，采取化療藥物注射方式，進(jìn)行治療?；熕幬镞x擇包括絲裂霉素、氟脲嘧啶類、鉑類、阿霉素等藥物中的2～3種聯(lián)合應(yīng)用。并阿霉素40～60 mg與超液態(tài)碘油10～20 ml制成乳劑，從肝癌供血?jiǎng)用}通過導(dǎo)管將藥物直接注入，直達(dá)栓塞瘤灶；最后根據(jù)需要，通過使用明膠海綿顆粒實(shí)施動(dòng)脈栓塞。依照肝動(dòng)脈顯示的血管數(shù)量及患者腫瘤大小選擇栓塞劑量。

觀察組進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療后，與術(shù)后7d給予患者口服索拉非尼(德國(guó)Bayer Pharma AG藥業(yè)公司生產(chǎn)，規(guī)格為0.2g/片)治療，用溫開水吞服，每日2次，每次0.4g(2片)，空腹或低脂服用。若出現(xiàn)可能、很可能或者確實(shí)同索拉非尼存在關(guān)聯(lián)的毒性時(shí)，需要醫(yī)師結(jié)合臨床情況，立即中斷治療，或者更改劑量。如果發(fā)生的不良事件緩解后，則可根據(jù)實(shí)際情況重新對(duì)索拉非尼的用量進(jìn)行調(diào)整，可口服2片/次，2次/d。

3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]按照mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者在進(jìn)行基線治療時(shí)至少存在一個(gè)可測(cè)量病灶，療效評(píng)價(jià)間隔時(shí)間為4～8周，分為完全緩解(CR：所有目標(biāo)病灶消失)，部分緩解(PR：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≤30%)，穩(wěn)定(SD：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小，但未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，或總和增加但未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn))，進(jìn)展(PD：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%，或者出現(xiàn)新病灶)。以CR+PR+SD總和占據(jù)總病例數(shù)的百分比視為病情緩解率；進(jìn)展期指從腫瘤治療至腫瘤療效進(jìn)展這段時(shí)期，總生存期指接受治療至死亡這段時(shí)期。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所指定的病毒性事件的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，等級(jí)在Ⅰ～Ⅴ級(jí)。

4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-meier分析患者的生存率和生存時(shí)間，用中位數(shù)表示連續(xù)性變量，百分比表示分類性變量，當(dāng)P< 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1臨床治療效果對(duì)比治療后，研究組有24例(68.6%)死亡，11例(31.4%)生存，對(duì)照組25例(71.4%)死亡，10例(28.6%)生存，另外，治療后研究組的中位生存期為13±0.95月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的7.5±1.3月，組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組的腫瘤進(jìn)展期為7.5±1.22月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的5.0±0.63月，組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪結(jié)束后，研究組CR 3例，PR 2例，SD 12例，研究組的疾病控制率為48.5%，明顯高于對(duì)照組(SD 5例，PD 30例)的17.5%，組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.02)。

2兩組患者不良反映情況對(duì)比研究組在治療過程中出現(xiàn)8例(22.9%)Ⅱ級(jí)皮膚不良反應(yīng)，2例(5.7%)Ⅲ級(jí)手足皮膚反應(yīng)，20例(57.1%)腹瀉，2例(5.7%)口腔潰瘍，經(jīng)過處理后，患者的不良反應(yīng)情況均有所改善，并未影響患者的臨床治療效果。

3患者預(yù)后影響因素分析進(jìn)行COX多因素分析顯示，索拉非尼、門脈栓塞等影響患者預(yù)后的主要因素，結(jié)果見表1。

表1　患者預(yù)后影響因素COX分析

討論

肝癌是最常見的惡性腫瘤，惡性程度高，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，一旦確診，傳統(tǒng)的手術(shù)治療已經(jīng)不能滿足治療的需求，必須采用全新的治療方法。最常用的治療方法為肝動(dòng)脈栓塞化療法，該種治療方法以肝癌的血液是由肝動(dòng)脈輸送為基礎(chǔ)而設(shè)計(jì)的，其基本原理是通過對(duì)肝動(dòng)脈注射各種栓塞阻斷劑達(dá)到癌細(xì)胞壞死的作用，其設(shè)計(jì)依據(jù)如下：肝動(dòng)脈是肝癌血液的主要供應(yīng)者，比例高達(dá)90%，腫瘤血管內(nèi)部的血管內(nèi)徑不均勻、血管發(fā)育不健全，血管內(nèi)部還存在吸虹現(xiàn)象[6]。但是其治療仍存在不足之處，治療后患者的腫瘤容易復(fù)發(fā)，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，需要多次治療方能達(dá)到理想的治療效果[7]。

拉菲索尼是一種新型的治療腫瘤的多靶向性藥物，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤PAR/MEK信號(hào)通路的抑制，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的；另外，拉菲索尼還可以實(shí)現(xiàn)對(duì)VEGF和PDGF的抑制，防止腫瘤新血管的形成，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制，可以實(shí)現(xiàn)與肝動(dòng)脈栓塞化療法的聯(lián)合使用。

在這次研究中，對(duì)照組單純采用肝動(dòng)脈化療栓塞進(jìn)行治療，研究組在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合采用拉索非尼，治療后研究組的中位生存期為13±0.95月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的7.5±1.3月，組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組的腫瘤進(jìn)展期為7.5±1.22月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的5.0±0.63月，組間對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，中晚期肝細(xì)胞癌可以通過肝動(dòng)脈化療栓塞與拉菲索尼的聯(lián)合治療改善患者的預(yù)后情況。另外，研究組中有1例在肝動(dòng)脈化療栓塞后發(fā)生轉(zhuǎn)移，另外1例不能接受手術(shù)治療的門脈栓塞患者經(jīng)過聯(lián)合治療后完全緩解，這表明拉菲索尼對(duì)肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期肝細(xì)胞癌具有重要的臨床意義。綜上所述，肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼對(duì)中晚期肝細(xì)胞癌的臨床治療效果明顯。

參考文獻(xiàn)

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(收稿：2016-03-22)

通訊作者:△西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

【中圖分類號(hào)】R735.7

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.006

*國(guó)家自然科學(xué)基金(81301743)

陜西省科技攻關(guān)項(xiàng)目(2014K11-01-01-21)