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    部分抗生素對(duì)小鼠毒性的QSTR研究

    2016-08-08 00:54:07莫凌云覃禮堂曾鴻鵠梁延鵬覃如瓊朱義年
    關(guān)鍵詞:抗生素

    吳 潔, 莫凌云, 覃禮堂, 曾鴻鵠, 梁延鵬, 覃如瓊, 朱義年

    (桂林理工大學(xué) a.廣西礦冶與環(huán)境科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心;b.環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院, 廣西 桂林 541004)

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    部分抗生素對(duì)小鼠毒性的QSTR研究

    吳潔, 莫凌云, 覃禮堂, 曾鴻鵠, 梁延鵬, 覃如瓊, 朱義年

    (桂林理工大學(xué) a.廣西礦冶與環(huán)境科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心;b.環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院, 廣西 桂林541004)

    摘要:以分子電性距離矢量MEDV-13描述子對(duì)57種抗生素類化合物的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,應(yīng)用基于預(yù)測(cè)的變量選擇與模型化方法(VSMP)選擇最佳描述子,運(yùn)用多元線性回歸方法建立57種抗生素化合物對(duì)小鼠的靜脈注射半數(shù)致死劑量 (pLD50) 與5個(gè)MEDV-13描述子之間定量結(jié)構(gòu)毒性關(guān)系模型。采用留一法(LOO)交叉驗(yàn)證、留多法(LMO)交叉驗(yàn)證、 y-隨機(jī)化驗(yàn)證和自舉法等內(nèi)部驗(yàn)證方法,以及模型外部驗(yàn)證和Golbraikh-Tropsha方法對(duì)所建立的模型進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)和評(píng)價(jià), 獲得外部驗(yàn)證統(tǒng)計(jì)量、 和,均為0.87, CCC為0.94, 為0.83。 結(jié)果表明,所建立的模型具有高的預(yù)測(cè)能力和穩(wěn)定性,結(jié)構(gòu)碎片>是影響57種抗生素化合物對(duì)小鼠毒性的最主要因素。

    關(guān)鍵詞:抗生素;小鼠毒性; QSTR; VSMP; MEDV

    0引言

    近年來, 抗生素和藥品廣泛用于人類和獸用藥品及動(dòng)物飼養(yǎng)添加劑, 其對(duì)環(huán)境的影響受到越來越多的關(guān)注[1]。研究表明, 污水處理系統(tǒng)不能有效去除水中的殘留抗生素, 據(jù)統(tǒng)計(jì),30%~70%抗生素通過尿液和排泄物進(jìn)入環(huán)境[2], 各種各樣的抗生素已在地表水和飲用水中被檢測(cè)出[3]。此外, 殘留的抗生素通過食物鏈對(duì)植物、 動(dòng)物產(chǎn)生毒害, 從而影響人類健康[4]。國內(nèi)外大部分環(huán)境污染物的毒理效應(yīng)研究都還處在個(gè)體水平, 是利用急性毒性試驗(yàn)的生物檢測(cè)指標(biāo)來判斷污染物的毒性效應(yīng)[5-8]。由于抗生素類化合物種類繁多, 僅僅通過實(shí)驗(yàn)方法測(cè)試抗生素類化合物的毒性, 成本昂貴、 費(fèi)時(shí)費(fèi)力, 因此, 對(duì)抗生素的毒性進(jìn)行預(yù)測(cè)在環(huán)境科學(xué)研究中具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

    目前借助于多領(lǐng)域技術(shù)的毒性預(yù)測(cè)方法已有了相應(yīng)的發(fā)展, 其中定量構(gòu)效關(guān)系經(jīng)常被用來研究生物活性和不同類型化合物的分子描述子之間的相關(guān)性[9-10]。Berto?a等[11]基于主成分分析(PCR)的QSAR方法, 研究了喹諾酮類抗生素對(duì)MiaPaCa-2、 MCF-7細(xì)胞的抗腫瘤活性特性;Veselinovió等[12]采用蒙特卡洛法研究了87種青霉素與人血蛋白結(jié)合濃度之間的定量-構(gòu)效關(guān)系, 得出影響血蛋白結(jié)合的分子結(jié)構(gòu)碎片;Nziko等[13]利用QSAR模型研究了18種陽離子蒽醌類似物抗菌劑理化性質(zhì)與活性之間的關(guān)系, 為快速高效地開發(fā)出抗菌性更強(qiáng)的蒽醌類似物提供依據(jù);Li等[14]研究了21種喹諾酮類抗生素對(duì)發(fā)光細(xì)菌Q67的急性毒性, 利用QSAR模型探討急性毒性機(jī)制, 結(jié)果表明,抗生素與發(fā)光細(xì)菌之間發(fā)生電子轉(zhuǎn)移, 對(duì)喹諾酮類抗生素進(jìn)行氯化處理后毒性水平會(huì)增強(qiáng), 因此應(yīng)注意對(duì)含有喹諾酮類廢水處理。除了建立定量結(jié)構(gòu)-毒性相關(guān)(QSTR)模型, 近年來已有報(bào)道研究了模型內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證方法, 評(píng)價(jià)模型的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力, 同時(shí)探討了模型驗(yàn)證訓(xùn)練集和檢驗(yàn)集的選擇方法對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的影響[15]。

    本文利用分子電性距離矢量(MEDV-13)表征57種抗生素的分子結(jié)構(gòu), 利用基于預(yù)測(cè)的變量選擇與模型化方法[16](VSMP)選擇最佳變量, 建立57種抗生素的pLD50與分子結(jié)構(gòu)之間的定量構(gòu)效關(guān)系模型, 并進(jìn)行模型驗(yàn)證, 從理論化學(xué)描述子上剖析研究影響抗生素的pLD50的主要因素, 為研究抗生素的環(huán)境行為提供理論依據(jù)。

    1材料和方法

    1.1數(shù)據(jù)來源

    本文57種抗生素對(duì)小鼠的靜脈注射毒性LD50的數(shù)據(jù)來自TOXNET數(shù)據(jù)庫(http://toxnet.nlm.nih.gov/), 包括氨基糖苷類、 喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類和四環(huán)素類共4類抗生素。57種抗生素對(duì)小鼠的靜脈注射毒性(pLD50), 實(shí)驗(yàn)值詳見表1。

    表1 57種抗生素的毒性數(shù)據(jù)和5個(gè)描述子參數(shù)值Table 1 Physical properties, the value of pLD50 and molecular descriptors of 57 antibiotics

    續(xù)表1

    注: *為檢驗(yàn)集化合物。

    1.2描述子與變量選擇

    1.2.1MEDV表征分子結(jié)構(gòu)利用化合物分子的二維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu), 對(duì)每個(gè)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)編碼;根據(jù)MEDV-13理論計(jì)算各非氫原子的相對(duì)電性與各原子對(duì)之間的拓?fù)渚嚯x, 進(jìn)而計(jì)算MEDV-13描述子[17-18]。

    1.2.2VSMP選擇最佳變量利用自主開發(fā)的VSMP方法進(jìn)行MEDV-13描述子選擇, 以預(yù)處理后的MEDV-13描述子為自變量, pLD50為因變量構(gòu)建數(shù)據(jù)集, 設(shè)置變量之間的自相關(guān)系數(shù)閾值為0.70進(jìn)行最佳變量選擇, 以留一法交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)q2最高或均方根誤差(RMSV)最小確定最佳變量[16]。

    1.3模型建立和驗(yàn)證

    以57種抗生素的MEDV描述子為自變量, 小鼠的靜脈注射毒性pLD50為因變量, 建立QSTR模型。其中最優(yōu)模型變量值以q2最高或RMSV最低為標(biāo)準(zhǔn), 毒性實(shí)驗(yàn)值以半數(shù)致死濃度的對(duì)數(shù)即pLD50進(jìn)行表征, 模型的穩(wěn)定性和有效性通過內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證方法進(jìn)行驗(yàn)證,同時(shí)引用相關(guān)統(tǒng)計(jì)量驗(yàn)證模型。

    1.4應(yīng)用范圍

    建立的QSTR模型是否有效, 除了進(jìn)行內(nèi)、 外部驗(yàn)證, 還應(yīng)分析數(shù)據(jù)集的應(yīng)用范圍。偏離應(yīng)用范圍的數(shù)據(jù)即離群值建立模型會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的預(yù)測(cè), 離群值數(shù)量不同還與訓(xùn)練集選擇相關(guān)[27]。因此, 模型建立同時(shí)進(jìn)行離群值診斷來檢測(cè)和剔除離群值, 重新建模。QSTR模型的應(yīng)用范圍采用杠桿值hi來定義[25], 以保證研究符合OECD #3規(guī)則[28]:

    hi=xi(XTX)1xi,i=1,2, …,n。

    (1)

    式中:xi是化合物列向量描述子; X是n×k矩陣, 其中n表示訓(xùn)練集化合物個(gè)數(shù),k表示化合物描述子數(shù)量:XT是X的轉(zhuǎn)置矩陣??刂聘軛U值hi定義為(3k)/n。

    2結(jié)果與討論

    2.1基于整體數(shù)據(jù)集的QSTR模型

    以57種抗生素對(duì)小鼠的毒性pLD50為因變量,91個(gè)分子結(jié)構(gòu)描述子為自變量,利用VSMP方法選擇最佳描述子,設(shè)定變量之間的最大相關(guān)系數(shù)為0.70,建立pLD50和分子結(jié)構(gòu)描述子的QSTR模

    型M(表2、 表3)。

    可知,模型M不僅具有一定的估計(jì)能力(r2=0.881 1和RMSE=0.25),而且具有一定的穩(wěn)定性(q2=0.822 5和RMSEV=0.30)。 從表1和圖1可以看出實(shí)驗(yàn)值和模型的預(yù)測(cè)值具有很好的擬合性,這表明,模型M是可靠的, 其QSTR可以用于預(yù)測(cè)該類化合物對(duì)小鼠的毒性。

    表2 QSTR模型內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證結(jié)果Table 2 Results of internal and external validations of the QSTR models

    表3 VSMP選擇最優(yōu)描述子Table 3 Optimal descriptors selected by VSMP method

    注:m為模型參數(shù)個(gè)數(shù)。

    圖1  pLD50實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值相關(guān)圖(方程2)Fig.1 Observed pLD50 versus calculated pLD50(equation 2) of the antibiotics

    2.2QSTR模型建立與驗(yàn)證

    使用模型N預(yù)測(cè)的19種化合物的毒性數(shù)據(jù)見表1, 其pLD50訓(xùn)練值與檢驗(yàn)值關(guān)系見圖1、圖2。

    圖2 pLD50實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值相圖(方程3)Fig.2 Observed pLD50 versus calculated pLD50(equation 3) of the antibiotics

    2.3應(yīng)用范圍

    以訓(xùn)練集和檢驗(yàn)集的杠桿值(hi)為橫坐標(biāo), LOO交叉驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)殘差(standard residue)為縱坐標(biāo)作圖, 若樣本的LOO標(biāo)準(zhǔn)殘差大于2.0或小于-2.0, 杠桿值大于控制杠桿值0.39, 則此樣本為離群值。 由圖3可知, 各物質(zhì)都在應(yīng)用范圍內(nèi)。

    3結(jié)論

    圖3 模型應(yīng)用范圍Fig.3 Application domain of QSTR model

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    文章編號(hào):1674-9057(2016)02-0349-07

    doi:10.3969/j.issn.1674-9057.2016.02.027

    收稿日期:2014-12-30

    基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21207024; 21407032); 廣西自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2014GXNSFAA118060;2014GXNSFBA 11823);廣西高等學(xué)校高水平創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)及卓越學(xué)者計(jì)劃項(xiàng)目

    作者簡介:吳潔(1988—),女,碩士,研究方向:毒理學(xué),wujie.girl@163.com。

    通訊作者:覃禮堂,博士,副研究員,qinsar@163.com。

    中圖分類號(hào):X132

    文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

    QSTR study of antibiotics on mouse toxicity

    WU Jie, MO Ling-yun, QIN Li-tang, ZENG Hong-hu, LIANG Yan-peng, QIN Ru-qiong, ZHU Yi-nian

    (a.Guangxi Scientific Experimental Centre for Mining, Metallurgy and Environment;b.College of Environmental Science and Engineering, Guilin University of Technology,Guilin 541004,China)

    Abstract:The molecular electronegative distance vector (MEDV-13) was used to characterize the molecular structures of 57 antibiotics compounds. The variable selection and modeling based on prediction (VSMP) was used to select the optimal descriptors. The quantitative structure-toxicity relationships (QSTR) model between the negative logarithm of half lethal dose (pLD50) of the 57 antibiotics on mouse and 5 MEDV-13 descriptors was developed based on the multiple linear regression method. The QSTR model was internal validated by the leave-one-out (LOO) cross-validation, leave-many-out (LMO) cross-validation, y-randomization and bootstrapping methods, and external validated by the Golbraikh-Tropsha methods. The values of , , are all 0.87, CCC(consistency correlation coefficient) is 0.94, and is 0.83. The result shows that the established model has a high predictive ability and stability. The main structural factors influencing the pLD50of the 57 antibiotics are the substructures>C<, >N—,—OH, .

    Key words:antibiotics; mouse toxicity; QSTR; VSMP; MEDV

    引文格式:吳潔, 莫凌云, 覃禮堂, 等.部分抗生素對(duì)小鼠毒性的QSTR研究[J].桂林理工大學(xué)學(xué)報(bào),2016,36(2):349-355.

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