中藥治療糖尿病性骨質(zhì)疏松療效與安全性的系統(tǒng)評價

吳宏梓 方洲 汪少波

克拉瑪依市中心醫(yī)院骨二科， 克拉瑪依 834000

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)是指糖尿病并發(fā)骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)改變，骨小梁連接性降低，骨皮質(zhì)變薄，骨骼脆性增加，容易引起骨折的疾病[1]。隨著糖尿病(diabetes mellitus，DM)發(fā)病率的逐年增高，DOP已嚴(yán)重影響糖尿病患者的生存質(zhì)量[2]。有研究[3]報道糖尿病患者中，DOP的發(fā)病率占有相當(dāng)?shù)谋戎兀l(fā)病率可達60%。許多流行病學(xué)資料證明，1型糖尿病患者與同年齡、同性別人群相比其骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯升高[4]。2型糖尿病患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的早期診斷較困難，且發(fā)生率高、易被忽略，后期易發(fā)生骨折并嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，防治骨質(zhì)疏松對于糖尿病患者意義重大[5]。西醫(yī)治療一般采取給予鈣劑、性激素、雙膦酸鹽、降鈣素、氟化物等治療,但是西藥治療中仍然存在著藥物的不良反應(yīng)、患者不耐受以及一些藥物療效的不確切等問題[6]。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型：隨機對照試驗(RCT)，文種不限。

1.1.2研究對象：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1997年美國糖尿病協(xié)會(ADA)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)或WHO1998年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病患者；②符合1994年WHO骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)或1999年中國老年學(xué)會骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)或劉忠厚[7]主編的《骨質(zhì)疏松癥》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3干預(yù)措施：試驗干預(yù)涵蓋任何類型的中藥，包括中藥辨證論治復(fù)方、中成藥、中草藥等各類中藥劑型，以及中藥與西藥(鈣爾奇D片)聯(lián)合應(yīng)用。對照干預(yù)為西藥(鈣爾奇D片)。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)： 主要測量指標(biāo): 骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins, BGP)水平，雙能X線骨密度(bone mineral density，BMD)包括(股骨頸、粗隆、wards三角區(qū)、大轉(zhuǎn)子、髖骨和腰椎)。次要測量指標(biāo)：不良反應(yīng)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 有嚴(yán)重肝腎和心臟疾病的患者; ② 合并有甲狀腺囊腫、甲亢、風(fēng)濕病、卵巢摘除等影響骨代謝的骨質(zhì)疏松癥患者；③ 未涉及隨機分組，缺乏對照組者。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of science、Cochrane圖書館、CNKI、VIP、CBM和萬方數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫檢索策略：糖尿病 AND 骨質(zhì)疏松 AND(中醫(yī)藥 OR 中藥 OR 中醫(yī))；外文數(shù)據(jù)庫檢索策略：diabetes AND osteoporosis AND (traditional medicine OR herbal-medicine traditional OR Chinese medicine)。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式, 并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整, 所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定檢索時限均從建庫至2015年09月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，用事先制定好的資料提取表提取信息，內(nèi)容主要包括文題、出處、作者情況、試驗設(shè)計、研究對象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局測量與評價、統(tǒng)計分析、復(fù)發(fā)情況、不良反應(yīng)情況報告、結(jié)論推導(dǎo)等。

氣象檔案的特點之一是信息化，這種特點也導(dǎo)致檔案管理的信息不受到時間、空間和地域的限制，基本能夠?qū)崿F(xiàn)資源的共享。這個特點具有一定的優(yōu)點，即可以較少紙質(zhì)檔案因為長期使用和翻閱而造成的損害，同時實現(xiàn)了工作效率的提升。可以建立專門的氣象檔案管理的網(wǎng)站實現(xiàn)氣象檔案管理的信息化。通過這個專門的網(wǎng)站對氣象檔案進行輸入、管理和分類，進而保證氣象檔案信息比較清楚直觀，想要進行資料查找的話直接搜索即可，比較簡單和方便快捷，同時氣象檔案的收發(fā)和歸檔不是獨立的存在，這樣也比較方便工作的順利進行。氣息管理的信息化也在一定程度上提升了服務(wù)水平和決策的能力。

1.4 偏倚風(fēng)險評估

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊5. 0版中RCT的偏倚風(fēng)險評估方法對納入的研究進行嚴(yán)格評價，評價條目共6條，包括隨機分配方法，結(jié)局指標(biāo)的基線情況，分配隱藏的實施情況，是否采用了盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報告結(jié)局及其他方面的偏倚。針對每一個條目做出是(Yes)、否(No)、不清楚(Unclear)的判斷。偏倚風(fēng)險評估由2位評價員獨立完成并相互核對，如有分歧，則通過討論由第3位評價員協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%CI，計量資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P≥0.1，I2<50%)時，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，分析其異質(zhì)性來源，若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。如各研究結(jié)果間異質(zhì)性過大，則行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻518篇。通過閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻506篇，最終納入8個RCT，共698例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig.1 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征

納入的8個RCT均為單中心研究，研究地點均在中國。納入人群均為成人，療程在12～24周不等。其中，在糖尿病納入標(biāo)準(zhǔn)方面,7個研究[8-14]采用1999年WHO標(biāo)準(zhǔn),1個研究[15]采用1997年標(biāo)準(zhǔn)；在骨質(zhì)疏松癥納入標(biāo)準(zhǔn)方面,2個研究[9,15]采用劉氏7骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，3個研究[8,12,14]應(yīng)用

WHO骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，3個研究[10,11,13]應(yīng)用中國老年學(xué)會骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的其他基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included trials

所有研究對象無論干預(yù)組或?qū)φ战M均在基礎(chǔ)降糖的措施下進行該研究，根據(jù)試驗組和對照組干預(yù)措施的不同，進行亞組分析：中藥與西藥比較(1篇)、中西藥聯(lián)合與西藥比較(7篇)。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

僅3個研究[10-12]報道了具體隨機方法，所有研究均未提及分配隱藏，1個研究[10]報道實施了測量者單盲，詳見表2。

表2 文獻偏倚風(fēng)險評估Table 2 Literature bias risk assessment

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1中西藥聯(lián)合組與西藥組比較結(jié)果分析

(1)對骨鈣素的影響 納入文獻有4篇[9-11,15]報道了中西藥聯(lián)合對骨鈣素的影響。納入病例有240例，中西藥聯(lián)合組120例，對照組120例。各研究間的異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001，I2=90%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.90，95%CI(0.22，1.57)]，見圖2。

圖2 中西藥聯(lián)合對骨鈣素的影響Fig.2 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on BGP

圖3 中西藥聯(lián)合對腰椎骨密度的影響Fig.3 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on lumbar vertebrae’s BMD

(2)對腰椎骨密度的影響

納入文獻中有6篇[9-13,15]報道了中西藥聯(lián)合對腰椎骨密度的影響。納入病例有456例，中西藥聯(lián)合組233例，對照組223例。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001，I2=89%)，考慮無臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示中西藥聯(lián)合對糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松患者的腰椎骨密度有升高作用，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.02，95%CI(0.02，0.03)]，見圖3。

(3)對股骨頸骨密度的影響

納入文獻有4篇[9-11,13]報道了中西藥聯(lián)合對股骨頸骨密度的影響。納入文獻有276例，中西藥聯(lián)合組143例，對照組133例。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.04，I2=65%)，考慮無臨床異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示中西藥聯(lián)合對糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松患者股骨頸骨密度有提高作用，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.03，95%CI(0.00，0.06)]，見圖4。

圖4 中西藥聯(lián)合對股骨頸骨密度的影響Fig.4 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on femoral neck’s BMD

(4)對ward’s三角區(qū)骨密度的影響

納入文獻有2篇[10,14]報道了中西藥聯(lián)合對ward’s三角區(qū)骨密度的影響。納入病例有242例，中醫(yī)藥組123例，對照組119例。各研究間的異質(zhì)性檢驗無異質(zhì)性(P=0.86，I2=0%)。故采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示中西藥聯(lián)合對糖尿病性骨質(zhì)疏松患者ward’s三角區(qū)骨密度有增加作用，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.03，95%CI(0.01，0.05)]，見圖5。

圖5 中西藥聯(lián)合對ward’s三角區(qū)骨密度的影響Fig.5 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on ward’s triangle’s BMD

2.4.2中藥組與西藥組比較結(jié)果分析

該亞組只有一篇研究[8]，納入觀察指標(biāo)為腰椎BMD。根據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法分析治療前后數(shù)據(jù)，得出在提高BMD方面：中西藥聯(lián)合組與西藥組之間無統(tǒng)計學(xué)意義，中藥組和西藥組本身治療前后有統(tǒng)計學(xué)意義，如表3。

表3 中藥組和西藥組治療前后的腰椎BMD比較Table 3 Comparison of lumbar vertebrae’s BMD before and after treatment of traditional Chinese medicine and western medicine

2.4.3不良反應(yīng)

根據(jù)干預(yù)措施不同分為中西藥聯(lián)合組與西藥組、中藥組與西藥組兩個亞組。3篇研究[10,11,13]報道了不良反應(yīng)，所有研究均無引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道。所有研究報道的輕微不良反應(yīng)，如惡心等，患者均可忍受，且停藥后無需治療即消失。因部分文獻未報道發(fā)生不良反應(yīng)事件的具體人數(shù)，故無法計算總不良反應(yīng)發(fā)生率。

3 討論

3.1 中西藥治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥概述

中醫(yī)藥治療糖尿病性骨質(zhì)疏松歷史悠久，朱麗華等[16]闡述將本病歸于“消渴”“骨痿”范疇，并在此認識基礎(chǔ)上將本病病機分為腎精虧虛、胃強脾弱、肝郁和血凝。現(xiàn)代研究表明本病機制多與長期高血糖引起的下丘腦-垂體-靶腺軸分泌異常有關(guān)。國外研究[17,18]證實本病與性激素的異常有關(guān)，故在對DOP的治療方面，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以控制血糖為前提和補充鈣劑和維生素D為治療原則[19]，結(jié)合激素類藥物調(diào)節(jié)[20]。但隨著中醫(yī)藥療效的優(yōu)勢不斷報道，如邵敏[21]等報道補腎中藥能提高DOP患者的骨礦含量及骨密度；賈紅蔚等[22]報道骨碎補具有與性激素一樣的療效，目前對DOP的治療已逐漸趨于多元化，多在嚴(yán)格控制血糖基礎(chǔ)上采用中西醫(yī)結(jié)合方法取得了顯著療效[23]，如呂維名等[24]報道復(fù)方地龍片與西醫(yī)結(jié)合治療在改善骨痛、緩解神經(jīng)肌肉疼痛方面有顯著效果。

3.2 本系統(tǒng)評價的結(jié)論及納入研究的局限性

本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，與單獨應(yīng)用西藥(鈣爾奇D片)比較，中西藥聯(lián)合能更好的提高DOP患者的BGP水平(P=0.009)、腰椎BMD(P=0.02)、股骨頸BMD(P<0.00001)、Ward’s三角BMD(P=0.0009)；但單純中藥組的腰椎BMD與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)意義。服用中藥湯劑可能會出現(xiàn)嘔吐、惡心等消化道癥狀，但對癥處理或停藥后可緩解，其安全性可以接受。權(quán)衡利弊，在臨床實踐中推薦結(jié)合病人實際情況給予中藥或中西藥結(jié)合治療治療。由于以下幾個方面的原因，現(xiàn)有的證據(jù)尚不能對中西藥聯(lián)合治療糖尿病性骨質(zhì)疏松的確切療效得出肯定的結(jié)論。在廣泛推薦應(yīng)用于臨床之前，還需要更多的證據(jù)支持。

試驗的研究對象：納入的試驗對象的部分基線資料未按統(tǒng)一數(shù)據(jù)形式交待，同質(zhì)性差，且4個meta分析中有3個采用了隨機模型，可能會影響證據(jù)結(jié)果的應(yīng)用推廣；中藥聯(lián)合西藥治療的干預(yù)措施因其包含了西藥治療的部分，因此會增加假陽性結(jié)果的可能[25]；另外，診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一造成的選擇性偏倚可能影響Meta分析的結(jié)果。

試驗的偏倚風(fēng)險評估：當(dāng)前所能獲得的中藥治療DOP的隨機對照實驗和臨床對照試驗均在國內(nèi)進行，數(shù)量較少，缺乏大樣本多中心的研究且存在一定的偏倚風(fēng)險。無文獻描述隨機分組方法，亦無文獻提及隨機分配方案的隱藏以及盲法的應(yīng)用。同時由于納入研究數(shù)量有限、隨訪時間不完全一致存在文獻偏倚風(fēng)險，影響了本系統(tǒng)評價的證據(jù)強度。

試驗的干預(yù)措施：納入的文獻的干預(yù)措施主要為自擬中藥復(fù)方湯劑加減和中成藥，治療干預(yù)措施形式多樣，而本系統(tǒng)評價將各種類型的中藥視為一類療法合并分析，只能看到總體的療效趨勢，但不能得出肯定或否定的結(jié)論；此外，8篇文獻均未報道試驗對象對干預(yù)措施的依從性，而依從性高低與治療效果的好壞有直接的聯(lián)系[26]，因此研究結(jié)果的推論受到一定限制。

3.3 相關(guān)研究的建議

近年來，國內(nèi)開展的中藥或中西藥聯(lián)合治療糖尿病性骨質(zhì)疏松的臨床試驗數(shù)量逐漸增多，但試驗的方法學(xué)質(zhì)量仍有待提高。建議今后的研究在設(shè)計時注重分配序列的隨機性和隨機方案的隱藏，盡可能地應(yīng)用盲法與安慰劑對照，詳細報告試驗中病例的失訪情況；采用公用、權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)納入試驗對象，并按照該標(biāo)準(zhǔn)確定結(jié)局測量指標(biāo)。其中對于臨床癥狀改善的評價，盡量避免使用主觀的復(fù)合結(jié)局評分指標(biāo)和自擬療效評價標(biāo)準(zhǔn)；調(diào)查藥物的不良事件應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)測或有效的患者自我報告系統(tǒng)。臨床試驗的報告應(yīng)按照最新的CONSORT標(biāo)準(zhǔn)[27]進行，提高試驗的質(zhì)量和研究結(jié)果的真實度。