一位細胞生物學家的問題與答案

陳賽

“我們每個人都有好奇心，對于這個世界都有一些問題想問，都想利用腦中或者手中的工具來找到答案。從這個層面來說，每個人都是一定程度的科學家。只不過科學家問的問題更根本，而且是之前從未被解答過的?！薄m迪·謝克曼

蘭迪·謝克曼（Randy W. Schekman），1948年12月30日出生，現(xiàn)在美國加州大學伯克利分校從事細胞生物學研究，1992年當選美國科學院院士。他另外還有兩重身份：諾貝爾獎獲得者和一本名為《eLife》的開放性學術(shù)期刊主編（這本期刊2011年由霍華德·休斯醫(yī)學研究所、維康基金會以及馬克斯普朗克研究所等共同資助創(chuàng)立）。不久前，他受“北京大學大學堂頂尖學者”計劃的邀請訪華講學，本刊記者有機會對他進行了一次單獨的專訪。

到達北大博雅酒店大堂的時候，蘭迪·謝克曼正坐在沙發(fā)上喝一杯咖啡，他的隨身行李就放在身邊，他說他大概有一個小時的時間接受我的采訪，然后就要立刻動身去機場，趕赴成都。

他身材瘦小，戴一副小圓眼鏡，看上去很謙和。這是我第一次采訪諾貝爾獎得主，心里多少有點緊張。而作為諾貝爾獎得主，他在如何與媒體打交道上顯然已經(jīng)頗為熟稔，但看得出來，這樣的會面對他來說仍然有些不適感——如果可以，他恐怕更愿意回到他的實驗室，在顯微鏡下對著他的微生物世界，而不是與一個對生物學一竅不通的記者聊天。

他曾經(jīng)在過往的采訪中多次提到自己對于微觀世界的這種迷戀，最早可以追溯到10歲那年父親送給他的一臺玩具顯微鏡：“我至今記得很清楚，一個投影式的顯微鏡，塑料的鏡頭，但足以讓我看到單細胞生物在里面游來游去（放在鏡頭下的是他從池塘里撈來的淤泥和藻類），還有一些多細胞生物在蠕動、吞噬、旋轉(zhuǎn)、扭動、彈出去，彈回來……我會一直盯著它們看，好幾個小時都不動……”

作為生命的基本單元，細胞到底是如何運作的，遵循什么樣的邏輯與規(guī)則？這個問題大概從那時候開始就在他的人生里扎下了根，此后半個多世紀的科學生涯，都是在試圖回答這個問題。至于方法論，他自稱是一個還原論者：“我喜歡把事物拆開，一直到分子層面，研究分子如何運作?！?p>

美國科學院院士蘭迪·謝克曼

在加州長大，父親又是計算機工程師，為什么沒有繼承父親的衣缽？

謝克曼笑著說，編程多無趣啊。多年前，大學的某個暑假，他的父親曾經(jīng)給他在自己的計算機公司找了一份實習的工作，想激發(fā)他對編程的興趣，他卻只覺得索然無味，度日如年。但他熱愛實驗，熱愛其中聰明精妙的設計、一步步深入事物的表面之下，揭示關(guān)于它們?nèi)绾芜\作的基本原理和邏輯：“你能真的做點什么、想出點什么，發(fā)現(xiàn)一些別人從未發(fā)現(xiàn)過的基本原理，不是每個人都有機會做這樣的事情，即使科學家，也不是都能發(fā)現(xiàn)一些全新的東西的。”他說，“發(fā)現(xiàn)一些從來沒有人知道的新東西，對我來說是不可抗拒的誘惑，人生還有什么比這個更令人興奮的？”

他說，對他一生影響最大的一本書就是詹姆斯·沃森的自傳《雙螺旋人生》。他讀“大二”的時候，這本書剛剛出版，在《大西洋月刊》上連載，他每天都跑到圖書館借雜志，通宵閱讀。不是他覺得自己能做出類似的成就，而是那么年輕的一個人（沃森當時才24歲），竟然卻能以智識、直覺和努力探究自然到如此的深度，對他來說，是一種莫大的啟示，也堅定了他做一名實驗科學家的決心。

與沃森相比，謝克曼的偉大時刻來得稍晚。那是1978年，他剛好30歲。他試圖以酵母菌——我們用來發(fā)酵面包的單細胞生物——作為模型系統(tǒng)深入了解基因是如何調(diào)控蛋白包裝與運送的整個過程的。

作為維持生命運轉(zhuǎn)的物質(zhì)基礎，所有的蛋白都是在細胞內(nèi)制造出來的，但有一部分蛋白必須被運送到細胞之外，比如胰島素、生產(chǎn)因子以及血液中的所有蛋白。因為無法直接穿越細胞膜，這些蛋白必須被包裹在小小的“囊泡”里，由囊泡運送到細胞表面，等囊泡與細胞外膜融合后，再隨之釋放到細胞之外，這個過程就叫“分泌”。

美國科學家詹姆斯·羅斯曼

根據(jù)《紐約時報》一篇文章的比喻，細胞內(nèi)外的物流運送系統(tǒng)之復雜精準，不亞于一座城市高峰時期的交通狀況。所有的蛋白必須在正確的時間里被運送到正確的地點，否則就會導致身體運轉(zhuǎn)出現(xiàn)障礙，包括神經(jīng)系統(tǒng)病變、糖尿病以及免疫系統(tǒng)紊亂等。

我向謝克曼求證這種說法，他笑著說：“也許吧，取決于城市的大小了。不過，人類細胞里有不同的交通路線，有高速公路，也有羊腸小道，分別通往不同的目的地?！?/p>

當時，他認為最好的研究策略是從出岔子的地方開始：先用化學方法誘導酵母菌細胞的基因突變，然后將那些分泌通道出現(xiàn)障礙的變異細胞分離出來，再利用標準的基因序列分析來識別與這一過程相關(guān)的關(guān)鍵基因。

“我至今記得我的學生讓我去地下室，我們在顯微鏡下看到我們分離出來的第一個突變基因，導致成千上萬的囊泡在細胞里堆積，運送不出去。這是任何人從未見過的景象?！?/p>

到了80年代，他帶領(lǐng)他的團隊又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了20多個與分泌缺陷相關(guān)的基因。直到今天，關(guān)于蛋白分泌與運送通道，仍然有一些基因未被識別（酵母菌中至少有100多個基因，動物細胞中有數(shù)百個基因與這一過程相關(guān)）。

2013年12月，他與另一位美國科學家詹姆斯·羅斯曼（James Rothman）和德國科學家托馬斯·祖德霍夫（Thomas C. Südhof）共同獲得當年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。他們?nèi)朔謩e以三種不同的系統(tǒng)為基礎，以不同的技術(shù)，從不同的層面解答了同一個問題。

謝克曼研究酵母細胞，通過遺傳突變發(fā)現(xiàn)了一系列囊泡運輸所需的基因;羅斯曼研究哺乳動物細胞，通過生物化學的方法發(fā)現(xiàn)了允許囊泡與目標融合的蛋白質(zhì)機制;祖德霍夫則將目光聚焦于大腦，解釋了神經(jīng)細胞如何指揮囊泡精確釋放蛋白的信號機制。

最后，他們的發(fā)現(xiàn)互相印證：酵母菌細胞分泌蛋白的基因調(diào)節(jié)機制與人類分泌胰島素甚至神經(jīng)傳遞素的基因調(diào)節(jié)機制是一樣的。這是一個不可思議的發(fā)現(xiàn)——一方面，你有數(shù)十億年的進化將人類與酵母區(qū)分開來，但控制它們的分泌的基因不僅看起來一樣，連運作機制也一樣。

更驚人的是這一發(fā)現(xiàn)的實用價值——從1982年開始，謝克曼就在一家生物化學公司（Chiron Corporation，如今已被諾華公司收購）擔任顧問，幫助他們改造酵母菌細胞，以生產(chǎn)可供人類使用的胰島素和乙肝病毒疫苗。如今，全世界1/3的胰島素以及全部的乙肝病毒疫苗都是由這家公司開發(fā)的系統(tǒng)生產(chǎn)出來的。

“理解自己，并利用這些知識來治療疾病，這固然是科學的目的。”謝克曼說，“但從更根本的角度來說，無論有沒有實用價值，我們對于自然世界的好奇都是內(nèi)置于自身的。我們想要了解自己，我們想要了解生命如何形成，有些人用宗教來解釋，但宗教的解釋無法滿足我?！?/p>

后來，他曾經(jīng)遇到過沃森很多次，但當年的偶像已經(jīng)變得有點令人生厭，刻意說一些冒天下之大不韙的話。就像萊納斯·鮑林，一個拿過兩個諾貝爾獎的科學家，晚年卻相信大劑量的VC可以讓人長命百歲?！白龀隽四敲锤锩园l(fā)現(xiàn)的科學家，卻在晚年陷入這種幻象，過于相信自己看清真相的能力，這是個陷阱?！彼f。

三聯(lián)生活周刊：如果晚生30年，你現(xiàn)在會研究什么？

謝克曼：我喜歡做一些別人沒做過的事情。我更愿意選擇競爭性不那么強的領(lǐng)域，這樣更有機會發(fā)展出的新的東西。比如神經(jīng)科學，大腦如何工作，神經(jīng)元如何遠距離交流，神經(jīng)網(wǎng)絡如何組建在一起、如何運作，我們對這些還很無知。所以，如果重頭來過，我可能會想出一些簡單的系統(tǒng)來研究這些問題。

三聯(lián)生活周刊：簡單的系統(tǒng)？

謝克曼：是的，找到一個簡單的神經(jīng)網(wǎng)絡，拆分到分子（molecular constituencies），可以還原到個體基因、蛋白或分子。

就方法論而言，我是一個還原論者，我喜歡把事物拆開，一直到分子層面，研究分子如何運作。這一點是受到我的博士生導師阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）的影響。他是一個還原論大師，能把復雜的生物學問題還原到個體分子，然后再把這些分子組合起來，以理解整個過程。

從他身上，我學到很多東西，尤其是如何專注于一樣事情。年輕人在事業(yè)開始時容易受到誘惑，喜歡同時出擊多個不同領(lǐng)域，分散精力在不同的方向。但要做一個高效率的實驗主義者，你必須專注于一個問題，或者一個方法。

我選擇專注于一個問題——我對一個細胞如何運作的方式感興趣;但也有人專注于一個方法，發(fā)明一種技術(shù)。比如哈佛大學的莊小威發(fā)明了一種光學成像技術(shù)，可以監(jiān)測單個生物分子在體外或活細胞內(nèi)的瞬時行為。過去幾百年來，由于受到光的波長限制，人們認為光學顯微鏡不可能突破0.2微米的分辨率極限。但現(xiàn)在這個極限被打破了，我們能看到比光的波長小得多的分子。

三聯(lián)生活周刊：我聽說你的實驗室也在研究老年癡呆癥？

謝克曼：是的，我們有一部分精力用在這里。淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積可能是受到蛋白運輸通道的影響。但是，老年癡呆癥的病理本身和臨床表現(xiàn)都比我們想象的要復雜得多。到底淀粉樣蛋白是不是導致老年癡呆癥的首要原因，或者是疾病導致的結(jié)果，還有很大的爭議。在這種根本性的問題上，能做出根本性貢獻的，是臨床科學家，而不是我們。

我們更多的精力放在研究一種叫“外泌體”（exosome）的小囊泡上。這種小囊泡只存在于動物細胞，它可以裝載小的RNA分子，并運送到細胞體外。科學界對外泌體的研究興趣日益增長，因為這可能是我們以前沒有考慮過的細胞之間通訊的方式，核酸如何在細胞之間傳遞信息？這對癌癥的研究尤其意義重大，因為癌癥病人會產(chǎn)生大量的這種小囊泡，很可能正是它們導致了癌癥的轉(zhuǎn)移。

三聯(lián)生活周刊：諾貝爾獎委員會對你和另外兩位科學家的發(fā)現(xiàn)的評價是：“改變了人類對于細胞生理機制的根本性了解?！蹦敲?，關(guān)于細胞如何運作，科學家到底了解到什么程度了？

謝克曼：關(guān)于細胞生長與分裂的邏輯，我們已經(jīng)了解得越來越準確了，但是還沒到可以把一個細胞的部分組裝成一個整體。也許，到我們最終理解了一切，我們能知道怎么才能從無到有地組裝出一個細胞。

但從另一方面來說，我們的研究有可能被計算生物學所用，對整個復雜的過程進行建模。從更根本性的層面來說，如果數(shù)學家可以根據(jù)細胞的運作機制開發(fā)出一個模型、一個算法或者一套邏輯，可以數(shù)學的解釋和預測一個細胞的行為，這也許能讓我們徹底理解一個細胞。關(guān)鍵是根據(jù)一個細胞的涌現(xiàn)性質(zhì)，以及所有復雜的通道來預測它的行為。

三聯(lián)生活周刊：現(xiàn)在科學界有一種說法，認為生物學從根本上來說是計算的，你認為呢？

謝克曼：是的，我相信，化學和物理學會在理解生物學的基本機制中變得越來越重要。我們所理解的一切情感、意志，最終都會被還原到化學。甚至連自由意志，最終也是化學的。

三聯(lián)生活周刊：這不會讓人覺得很困擾嗎？我們一向認為情感、自由意志這類東西是讓人類如此特殊的原因。

謝克曼：我是無神論者，我相信我們是進化非常復雜的產(chǎn)物，美妙的進化始于物理與化學原則，經(jīng)過數(shù)十億年的進化，創(chuàng)造了我們今天的樣子。

我們比動物進化更高級，我們也比計算機要復雜得多。我不覺得我們會是宇宙中唯一的智能生命，宇宙那么大，我想宇宙中會有別的生命形態(tài)的存在，但進化到像人類這樣復雜，可以提出關(guān)于自己的問題，控制自己的環(huán)境，會很稀少。但如果宇宙某處真的存在類似人類的智能生命，我相信他們也是經(jīng)過了類似的進化過程，從最基本的物理和化學原則開始。

你只要回顧一下我們對生命的理解的過程，過去那些神秘的、宗教的現(xiàn)象，如今都已經(jīng)讓位給分子層面的理解。我可以給你一個例子，關(guān)于雙胞胎的研究，即使在完全不同的環(huán)境下長大，但他們的個性卻非常相似，從喜歡的食物到對一首音樂的反應和態(tài)度，你覺得這說明了什么“自由意志”？

三聯(lián)生活周刊：最近有一本書叫《人類簡史》在中國非常火，作者是一位以色列歷史學家，他叫尤瓦爾·赫拉利。他在書中提出的一個重要觀點：“500年的科學告訴我們，人類沒有什么特殊的，生命毫無意義，無論自然科學還是人文科學都沒有準備好如何應對這個問題。”你對此怎么看？

謝克曼：生命對每個人都有非凡的意義，但它是你個人賦予自己的意義。至于人類本身的生化屬性，我不覺得這是對人類的攻擊，而是接受物理世界的基本原則。我不認為這貶低了人類的情感、愛、同情，它只是提供了一種還原論式的解釋，關(guān)于這些情感、愛與同情由何而起，又如何維持？對此，我不僅不覺得這有什么威脅的，反而覺得非常興奮，可以理解自然世界到這種程度，正是人類探索的目的。

三聯(lián)生活周刊：那你覺得人類有什么特殊之處嗎？

謝克曼：當然，人類于這個世界的獨特之處就在于我們永不停歇的對自身之理解的探求。這只是那種探求的一種自然延伸——試圖解釋人類的情感由何而起，為什么不呢？

三聯(lián)生活周刊：人類對科學的追求有止境嗎？

謝克曼：關(guān)于理解的定義會變得越來越精確，我們距離完全從分子層面來理解事物還有很遠的距離。幾代人以后，人們?nèi)匀粫谶@個方面努力——從原子的分層來理解事物。千年以內(nèi)，我們也許可以研究宇宙別處的生命形式。因為光速的限制，我不認為我們真的能到那里去，但這不代表我們不能發(fā)現(xiàn)許多個光年以外的星球上的生命現(xiàn)象，比如光合作用，這種根本性的化學反應也會發(fā)生在別的星球上。

當然，這些都是非常遙遠的前景。但看看過去20年我們做成的事情，我們在別的太陽系發(fā)現(xiàn)了成千上萬顆行星。不必親自去到那些行星，而只利用地球上的望遠鏡去發(fā)現(xiàn)那些行星上的化學成分，這聽起來很神奇，但其實并不遙遠。我曾經(jīng)專門就這個問題問過一位天文物理學家，她的回答是——“還不到時候，但并非不可能。”

日冕顯微鏡有獨特的譜頻特征，只要望遠鏡能收集到幾光年以外的行星反射過來的光，研究它的光譜就能知道這個行星上有沒有構(gòu)成生命的化學成分了，就像現(xiàn)在科學家利用相似的技術(shù)去探測遙遠行星的大氣層一樣。想象一下，在地球上探測銀河系的生命，那將是多么令人興奮的事情？

三聯(lián)生活周刊：你如何看待現(xiàn)在一種技術(shù)趨勢，認為死亡只是一個技術(shù)問題，可以用技術(shù)解決，人可以活150年甚至1000年？

謝克曼：我欣賞自然生命的輪回。我覺得人應該過健康的生活，但不應該活到永遠，我看不出將生命延長到那個程度有什么意義，那會是一場災難。幾年前，美國大學取消了強制退休制，意味著教授可以在自己的職位上待一輩子。這很可怕，因為年輕人就沒有機會了。新的人進來，帶來新的想法、新的方法、新的態(tài)度，學術(shù)生活才能有活力。如果都是一群老人做著相同的決定，就只能陷入停滯。雖說歲月會帶來智慧，但有時候它也會帶來昏聵與自大。

三聯(lián)生活周刊：在硅谷的技術(shù)樂觀主義與普通人對于生物科技的種種憂慮之間似乎有一種有趣的張力，你如何看待這個問題呢？

謝克曼：你可以期待一個科學家理解自然世界，但不應該期待一個科學家決定一種技術(shù)如何使用，因為作為科學家，我們通常是一種還原論式的思維方式，但世界上還有很多別的態(tài)度和思維方式，這樣的決定必須由社會更廣泛的人群來做出。

當然，有時候大眾也會被誤導。比如在歐洲，尤其在美國，對轉(zhuǎn)基因食品的反對很狂熱，我覺得這是對技術(shù)完全非理性化的反應。沒有任何例子可以證明轉(zhuǎn)基因食品會導致什么災難。我們當然應該警惕食品安全問題，但比起對基因的精確操控，傳統(tǒng)的種植方式更粗糙，可能導致更嚴重的問題。在亞洲，“黃金大米”明明可以幫助人體吸收更多維生素A，無論對農(nóng)民還是饑餓的人群來說都是很有益處，卻被阻止普及種植，這完全是荒謬的。

我覺得科學家有責任向大眾解釋這些事情，讓大眾理解我們在做什么、目的是什么、有什么好處，但很不幸，科學家很多時候更愿意退避到實驗室，而不是做這些事情。所以那些愿意進行科學普及工作的科學家在我們的社會里扮演著很特別很重要的角色。

三聯(lián)生活周刊：但你沒有這方面的興趣？

謝克曼：是的，我更關(guān)注科學界學術(shù)價值的評判問題。我這次來中國，看到中國生物醫(yī)學的發(fā)展速度非?？?，年輕的研究員被給予充分的資源與獨立性，但也看到一些隱患之處，尤其是在學術(shù)價值評判上的誤區(qū)。比如，我發(fā)現(xiàn)政府官員很看重科學論文發(fā)表的期刊名字及其“影響因子”（Impact Factor，IF，即某期刊前兩年發(fā)表的論文在這兩年中被引用總次數(shù)除以該期刊在這兩年內(nèi)發(fā)表的論文總數(shù)。這是一個國際上常用的期刊指標，但有被濫用為科學評價標準的趨勢）。這個指標是幾十年前圖書館員們發(fā)明出來以決定訂閱哪些雜志的，它是衡量期刊流行程度的標準，而不是衡量學術(shù)質(zhì)量的標準。

至于那些頂級科學期刊，比如《自然》《科學》和《細胞》，他們的評判系統(tǒng)也有很嚴重的缺陷，在選擇一篇科研論文的時候，首先追求的往往是轟動效應、熱點話題，因為從根本上來說，他們的首要目的是賣雜志，而不是促進科學。（編者按：2013年底，謝克曼曾在《衛(wèi)報》上發(fā)表文章，直指《自然》《科學》和《細胞》三大科學期刊以“不恰當?shù)募罘绞健睋p害了科學研究的進展，并宣稱自己的實驗室將“永不投稿”至上述期刊。那時候，他剛拿到諾貝爾獎不久，正是“聲音最響亮的時候”。）

三聯(lián)生活周刊：從你的眼睛里看出去，這個世界最危險的傾向是什么？

謝克曼：無知、迷信，宗教上的不寬容及其導致的各種暴力沖突、屠殺無辜的人，甚至有核武器大屠殺的可能性。這些都是基于1000年前的無知。我無法理解。我以為人類進化到今天這個地步，我們應該已經(jīng)超越這些了，但我們沒有。在一個如此全球化的世界，這種部落式的思維方式仍然頑固地維持著，我無法理解。