18F-FDG PET/CT對(duì)兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤近期療效評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值

馬秋滿，李彥珊，王　軍，苗麗霞，孫巖峰，劉紅艷，袁海蓮，張向蘭，劉秋玲，

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18F-FDG PET/CT對(duì)兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤近期療效評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值

馬秋滿1，李彥珊2，王軍2，苗麗霞2，孫巖峰2，劉紅艷2，袁海蓮2，張向蘭2，劉秋玲1，2

1.230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院；2.100039北京，武警總醫(yī)院兒科

【摘要】目的探討18F-FDG PET/CT對(duì)兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma, NB)近期療效評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值。方法回顧性分析我院2012-04至2015-04收治的14例行18F-FDG PET/CT檢查的NB患兒臨床資料，觀察18F-FDG PET/CT對(duì)NB患兒療效的評(píng)估及對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移病灶的檢出情況。結(jié)果14例NB患兒共行18例次18F-FDG PET/CT檢查，其中8例次顯示不同程度、不同部位的FDG異常攝取增高灶，指導(dǎo)臨床及時(shí)調(diào)整了治療。18F-FDG PET/CT改變了1例患兒分期, 由初始Ⅳs期提高至Ⅳ期。4例復(fù)發(fā)患兒共17處病灶，18F-FDG PET/CT對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移病灶的檢出率為88.2%(15/17)，遺漏1處顱內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶和1例骨髓微小轉(zhuǎn)移。結(jié)論18F-FDG PET/CT對(duì)兒童NB近期療效的評(píng)估具有重要價(jià)值，可作為NB患兒隨訪的輔助檢查之一。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)母細(xì)胞瘤;正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描;兒童;療效評(píng)估

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)是兒童最常見(jiàn)的顱外惡性實(shí)體腫瘤，具有惡性程度高、早期易轉(zhuǎn)移、生物學(xué)行為多樣性等特點(diǎn)，多數(shù)患兒就診時(shí)已為Ⅲ～Ⅳ期，預(yù)后差[1]。目前，臨床多通過(guò)聯(lián)合超聲、CT、MRI、骨髓穿刺等多項(xiàng)檢查評(píng)價(jià)小兒NB療效，但上述檢查部位相對(duì)局限，易遺漏遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，難以評(píng)價(jià)殘留病灶有無(wú)活性，且骨穿為有創(chuàng)檢查，血小板太低時(shí)不能操作。因此，尋找一種新的檢查手段以更好地評(píng)估NB療效顯得尤為重要。

18F-FDG PET/CT不僅可以顯示腫瘤的解剖部位、大小及形態(tài)，還可反映腫瘤細(xì)胞的代謝狀況，從而較好地評(píng)價(jià)瘤負(fù)荷大小、早期發(fā)現(xiàn)微小病灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，近年來(lái)在小兒NB診斷、分期中得以應(yīng)用[2-4]。筆者收集14例NB患兒的18例次18F-FDG PET/CT資料，探討18F-FDG PET/CT對(duì)兒童NB近期療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象收集武警總醫(yī)院兒科2012-04至2015-04經(jīng)病理確診為NB的住院患兒臨床資料，選擇有18F-FDG PET/CT資料者14例，男9例，女5例；年齡9～96個(gè)月，中位年齡25個(gè)月。分期標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際NB分期系統(tǒng)(INSS)[5]，其中Ⅲ期4例，Ⅳ期9例，Ⅳs期1例；分組標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)兒童NB協(xié)作組危險(xiǎn)度分級(jí)系統(tǒng)，其中中危組8例，極高危組6例。所有病例均經(jīng)規(guī)律治療且有完整的隨訪資料。

1.2方法

1.2.118F-FDG PET/CT顯像采用德國(guó)siemens Biograph Sensation l6HR PET/CT顯像儀。受檢者需空腹6～8 h，顯像前測(cè)量身高、體重和血糖水平，并盡量排空膀胱。按0.10～0.15 mCi/kg的劑量靜脈注射18F-FDG；自注藥后30 min開(kāi)始，囑患兒飲水約300 ml以保證胃腸道充盈良好。不能配合檢查的患兒常規(guī)使用鎮(zhèn)靜藥物。18F-FDG PET/CT顯像范圍自顱頂至雙側(cè)股骨上段；CT平掃參數(shù)為100～120 kV的峰值電壓和自動(dòng)曝光產(chǎn)生的管電流。采集層厚為5 mm，螺距為1.0，重建層厚為3 mm，在CT全身掃描后即刻采集PET圖像，2 min/床位，共采集4～6個(gè)床位。采用迭代法重建PET圖像，并傳送到Wizard工作站進(jìn)行圖像融合。所有圖像均經(jīng)2名主治醫(yī)師共同閱片，意見(jiàn)不一致時(shí)由上級(jí)醫(yī)師參與閱片并達(dá)成一致意見(jiàn)。

1.2.2治療14例中, 1例Ⅳs期經(jīng)術(shù)前3個(gè)療程化療后切除了原發(fā)灶，13例均進(jìn)行了術(shù)前化療→手術(shù)切除→術(shù)后化療。NB化療方案包括:(1)長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+表柔比星；(2)環(huán)磷酰胺+伊立替康；(3)順鉑+依托泊苷；(4)長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+順鉑+依托泊苷。以上方案交替使用，中危者采用(1)、(2)、(3)方案交替治療，極高危者采用(1)、(2)、(4)方案交替治療。Ⅲ期者共化療6～9個(gè)療程，Ⅳ期者共化療9～12個(gè)療程。大于3歲能配合放療者，化療至非常好的部分緩解(VGPR)[6]后4個(gè)療程，再進(jìn)行放療。對(duì)部分化療耐受性差或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患兒加用免疫細(xì)胞生物治療。除1例Ⅳs期外，其余患兒靜脈化療結(jié)束后均口服13-順式維甲酸，劑量為160 mg/m2，口服14 d，停14 d，交替進(jìn)行，共半年。在治療中出現(xiàn)病情進(jìn)展者，進(jìn)入個(gè)體化治療。

1.2.3隨訪全部治療結(jié)束后，定期回院復(fù)查。復(fù)查項(xiàng)目包括原發(fā)部位超聲/增強(qiáng)CT/增強(qiáng)MRI，骨髓穿刺，骨掃描，18F-FDG PET/CT，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白。以上復(fù)查項(xiàng)目由主治醫(yī)師根據(jù)患兒初診情況、后續(xù)治療情況和復(fù)診時(shí)臨床表現(xiàn)進(jìn)行選擇性檢查。復(fù)診時(shí)間為停藥后每月1次，連續(xù)3次；后延長(zhǎng)為每3個(gè)月1次，連續(xù)3次；再延長(zhǎng)至每半年1次，連續(xù)2次；最后為每年1次；總復(fù)診時(shí)間定為5年。14例均通過(guò)電話和(或)回院復(fù)診進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截至2015-11-30。

1.2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與處理，正態(tài)分布資料采用均數(shù)進(jìn)行描述，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)進(jìn)行描述。

2結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果14例共行18例次18F-FDG PET/CT檢查，其中4例(病例2、5、6、8)在術(shù)后化療3個(gè)療程后及全部治療結(jié)束8周后各檢查1次，1例(病例14)為術(shù)后半年檢查1次，余9例為全部治療結(jié)束8周后檢查1次。隨訪時(shí)間12～43個(gè)月，平均21.4個(gè)月；10例無(wú)病生存，2例復(fù)發(fā)帶瘤生存，另外2例因復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移死亡。14例NB患兒隨訪資料見(jiàn)表1。

2.218F-FDG PET/CT對(duì)療效的評(píng)估18例次18F-FDG FET/CT結(jié)果中：(1)10例次(均為全部治療結(jié)束8周后)顯示腫瘤治療后達(dá)到完全緩解(CR)，表現(xiàn)為全身未見(jiàn)異常高代謝腫瘤殘留復(fù)發(fā)病灶。該10例患兒在隨訪過(guò)程中經(jīng)多次超聲、增強(qiáng)CT和(或)骨掃描、骨髓穿刺檢查驗(yàn)證，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留復(fù)發(fā)跡象，且與最終隨訪結(jié)果相符。(2)8例次顯示不同程度、不同部位的FDG異常攝取增高灶，其中3例次為術(shù)后化療3個(gè)療程后檢查1次：病例2經(jīng)二次手術(shù)、術(shù)后化療及免疫細(xì)胞生物治療后達(dá)到CR，病例5和病例8經(jīng)術(shù)后化療和放療后亦達(dá)到CR。另外4例(病例6、11、13、14)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，18F-FDG PET/CT 顯示多部位異常高代謝病灶，其中病例13、14立即接受了復(fù)發(fā)后的追加治療，效果良好，目前帶瘤生存；病例6、11在復(fù)發(fā)后亦立即接受了追加治療，但效果欠佳，病情快速進(jìn)展，于復(fù)發(fā)后1個(gè)月內(nèi)死亡。

經(jīng)18F-FDG FET/CT檢查后，病例14由初始Ⅳs期提高至Ⅳ期。但有1例(病例10)為治療結(jié)束后骨髓微小殘留(經(jīng)反復(fù)骨髓流式細(xì)胞術(shù)驗(yàn)證)，但18F-FDG PET/CT顯示骨髓未見(jiàn)FDG異常攝取增高。

表1　14例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒18F-FDG PET/CT(治療結(jié)束8周后)隨訪資料

注：①第1次18F-FDG PET/CT結(jié)果：右側(cè)咽部外間隙高代謝腫瘤殘留病灶；②第1次18F-FDG PET/CT結(jié)果：右眶外上壁、胸骨、雙側(cè)肩胛骨、髂骨、坐骨及全身多處骨髓異常高代謝病灶；③第1次18F-FDG PET/CT結(jié)果：全身多處骨髓殘留異常高代謝病灶；④第1次18F-FDG PET/CT結(jié)果：右側(cè)眼眶外上壁異常放射性濃聚；⑤18F-FDG PET/CT結(jié)果為術(shù)后半年時(shí)

2.318F-FDG PET/CT對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的檢出4例復(fù)發(fā)患兒共有17處病灶，包括原位復(fù)發(fā)病灶4處，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶6處，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶2處，咬肌轉(zhuǎn)移病灶1處，骨轉(zhuǎn)移2例和骨髓轉(zhuǎn)移2例。其中1例Ⅳ期極高危組患兒(病例13)出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移(圖1)。18F-FDG PET/CT共檢出17處病灶中的15處，檢出率為88.2%，遺漏1處顱內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶和1例骨髓微小轉(zhuǎn)移。4處原位復(fù)發(fā)灶經(jīng)增強(qiáng)CT全部檢出，超聲檢出2處，另外2處被超聲認(rèn)為是術(shù)后纖維瘢痕組織。2處顱內(nèi)轉(zhuǎn)移和1處咬肌轉(zhuǎn)移病灶均被增強(qiáng)MRI檢出。2例骨轉(zhuǎn)移者均被骨掃描檢出。2例骨髓轉(zhuǎn)移者均經(jīng)骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢出。4例復(fù)發(fā)患者血清NSE值均較上一次突然升高>3倍, 由(23.50±5.24) ng/ml升高至(120.17±47.24) ng/ml。

圖1　女性患兒Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤右腹膜后復(fù)發(fā)伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移18F-FDG PET/CT顯像

3討論

國(guó)內(nèi)外已形成多學(xué)科協(xié)作診療模式，如采用聯(lián)合化療、手術(shù)、放療及造血干細(xì)胞移植等治療方案，使NB患者5年生存率較前明顯提高[7]。但晚期NB患兒病情進(jìn)展迅速，治療難度居高不下，長(zhǎng)期生存率仍不足30%[8, 9]。就NB患者而言，早期診斷和及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估療效，既有助于及早實(shí)施治療方案，又有助于監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，還可避免過(guò)度治療帶來(lái)的相關(guān)臟器損傷，能更好地指導(dǎo)臨床診治。

近年來(lái)，為科學(xué)準(zhǔn)確地對(duì)NB患兒進(jìn)行診斷、分期及療效監(jiān)測(cè)，多種顯像技術(shù)已成為研究熱點(diǎn)，而18F-FDG PET/CT憑借PET與CT的聯(lián)合優(yōu)勢(shì)在多種新型影像學(xué)檢查中備受關(guān)注。研究表明，18F-FDG PET/CT在兒童NB的淋巴結(jié)、骨、骨髓等轉(zhuǎn)移灶檢出中具有較高的敏感性與特異性[10]。本組14例患兒18F-FDG PET/CT結(jié)果與病情均相符，陽(yáng)性病灶表現(xiàn)為不同程度、不同部位的FDG異常攝取增高灶，較靈敏地檢出隱匿部位的轉(zhuǎn)移病灶，改變了1例患兒臨床分期，在NB近期療效的評(píng)估中提供了腫瘤代謝信息。18F-FDG PET/CT僅遺漏1例骨髓微小殘留，這與田月麗等[11]報(bào)道的18F-FDG PET/CT在觀察微小腫瘤時(shí)存在假陰性相符。當(dāng)腫瘤小于0.5 cm或腫瘤細(xì)胞代謝處于被抑制狀態(tài)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)18F-FDG攝取低時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)假陰性。分析該假陰性病例存在的原因可能為骨髓殘留比例過(guò)小，或骨髓殘留惡性細(xì)胞的糖代謝被抑制而難以被18F-FDG PET/CT發(fā)現(xiàn)。對(duì)于此類病例應(yīng)密切隨訪觀察，以早期發(fā)現(xiàn)病情變化。

李佳寧等[3,12]和王劍杰等[4]研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT不僅能夠?yàn)閮和疦B的診斷和分期提供客觀依據(jù)，而且在確定術(shù)后殘留復(fù)發(fā)方面具有潛在價(jià)值。本組14例NB患兒最終有4例復(fù)發(fā)，共17處病灶，18F-FDG PET/CT遺漏了1處顱內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶和1例骨髓微小轉(zhuǎn)移，而分別被增強(qiáng)MRI和骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢出。相比之下，18F-FDG PET/CT對(duì)顱內(nèi)和骨髓微小病灶的檢出率不如增強(qiáng)MRI和骨髓流式細(xì)胞術(shù)?？紤]原因可能為：(1)顱內(nèi)腦組織代謝旺盛，正常情況下攝取18F-FDG較多，產(chǎn)生放射性濃聚，容易干擾18F-FDG PET/CT對(duì)顱內(nèi)微小病灶異常濃集的判斷；(2)骨髓中有微小轉(zhuǎn)移灶或患者近期使用過(guò)粒細(xì)胞刺激因子等改變骨髓增生程度的藥物時(shí)，18F-FDG PET/CT顯像可能呈現(xiàn)出分布欠均勻的放射性濃集，從而影響對(duì)真正異常濃聚灶的判斷。因此，18F-FDG PET/CT不能取代增強(qiáng)MRI及骨髓流式細(xì)胞術(shù)在NB療效評(píng)價(jià)中的地位。

本研究中，復(fù)發(fā)患兒的4處原位復(fù)發(fā)灶均被18F-FDG PET/CT和增強(qiáng)CT檢出，2例骨轉(zhuǎn)移均被18F-FDG PET/CT和骨掃描檢出。Choi等[13]觀察了30例NB患兒的18F-FDG PET資料，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT在檢測(cè)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)方面優(yōu)于CT，以及在發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移方面明顯優(yōu)于骨掃描，并提出在有18F-FDG PET/CT的條件下，骨掃描可能被淘汰。但在國(guó)內(nèi)，多位學(xué)者強(qiáng)調(diào)CT及骨掃描在NB患兒診治中具有重要作用[14，15]。筆者認(rèn)為，雖然18F-FDG PET/CT在NB復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)中能提供更全面的信息，但考慮到其價(jià)格昂貴及對(duì)輻射風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂等問(wèn)題，目前18F-FDG PET/CT仍僅能作為NB患兒的一種選擇性檢查，短時(shí)間內(nèi)不可能取代增強(qiáng)CT和骨掃描。

若NSE突然異常增高，往往提示NB患兒已經(jīng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[16]。本研究4例復(fù)發(fā)患兒NSE均突然升高>3倍，且18F-FDG PET/CT陽(yáng)性，由此可見(jiàn)，突然升高的NSE在預(yù)測(cè)NB復(fù)發(fā)方面與18F-FDG PET/CT擁有一致性。NSE的檢測(cè)較為方便、經(jīng)濟(jì)、快捷，可根據(jù)病情需要進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，與18F-FDG PET/CT聯(lián)合來(lái)早期監(jiān)測(cè)NB復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移可能更準(zhǔn)確。但對(duì)于NSE值較前突然升高多少可以判斷NB復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，以及與18F-FDG PET/CT聯(lián)合后的確切優(yōu)勢(shì)，均需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行對(duì)比研究。

綜上所述，18F-FDG PET/CT作為一種全身性的檢查，較任何單一傳統(tǒng)影像學(xué)檢查能更全面地對(duì)兒童NB近期療效做出評(píng)價(jià)，但其與傳統(tǒng)檢查各有優(yōu)劣，目前不能相互取代。由于18F-FDG PET/CT在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用時(shí)間較短、價(jià)格昂貴及對(duì)輻射風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂等原因，至今未廣泛在兒童NB隨訪中得以應(yīng)用。而本組病例樣本量較小，且缺乏治療前的18F-FDG PET/CT作對(duì)比，為明確其在NB患兒療效評(píng)估中的確切作用，以及最佳檢查時(shí)間、復(fù)查間隔，對(duì)不同分期患兒的評(píng)估作用有無(wú)差異等，還需要更多的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步探討。

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(2016-03-01收稿2016-04-15修回)

(責(zé)任編輯武建虎)

作者簡(jiǎn)介：馬秋滿，碩士研究生。 通訊作者：劉秋玲，E-mail:wj670@vip.sina.com

【中國(guó)圖書(shū)分類號(hào)】R739.43

Evaluation of short-term efficacy of18F-FDG PET/CT in children with neuroblastoma

MA Qiuman1, LI Yanshan2, WANG Jun2, MIAO Lixia2, SUN Yanfeng2, LIU Hongyan2, YUAN Hailian2, ZHANG Xianglan2, and LIU Qiuling1,2.

1.Graduate School of Anhui Medical University, Hefei 230032, China；2. Department of Pediatrics，The General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical value in the evaluation of the short-term efficacy of18F-FDG PET/CT in children with neuroblastoma (NB).MethodsClinical data of 14 NB patients undergoing18F-FDG PET/CT examination were recruited from April 2012 to April 2015 in this hospital. We evaluated the therapeutic efficacy in NB children and detected recurrent lesions.Results14 NB children received totally 18 times18F-FDG PET/CT examinations. Among them, 8 cases showed different degree and different parts with abnormal increased uptake of FDG, which guided to adjusting clinical treatment promptly.18F-FDG PET/CT changed one case’s stage, increasing from the initial stage Ⅳs to stage Ⅳ. 4 children who suffered relapse had a total of 17 lesions. The detection rate of18F-FDG PET/CT for recurrent and metastatic lesions was 88.2% (15/17), missing one small intracranial metastasis and one case of bone marrow micro-metastasis.Conclusions18F-FDG PET/CT has an important value in the evaluation of the short-term efficacy of NB children, and can be used as follow-up examination of NB in children.

【Key words】neuroblastoma; positron emission computerized tomography; children; efficacy evaluation