以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的24例甲狀腺濾泡癌臨床病理特征分析*

吳江華　　丁婷婷　　潘毅　　孫保存

·臨床研究與應(yīng)用·

以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的24例甲狀腺濾泡癌臨床病理特征分析*

吳江華丁婷婷潘毅孫保存

目的：探討以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）臨床病理特點(diǎn)、診斷及預(yù)后。方法：回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2001年1月至2016年1月收治的129例FTC患者，總結(jié)以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的FTC臨床資料、病理診斷及形態(tài)特征，并進(jìn)行生存分析。結(jié)果：129例FTC患者中，以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)占18.6%（24/129），其中以骨轉(zhuǎn)移最為常見為13.2%（17/129），臨床主訴通常為轉(zhuǎn)移部位的腫塊及疼痛。轉(zhuǎn)移的濾泡癌病理形態(tài)主要分為4種：微濾泡型10例、實(shí)性型4例、正常濾泡型9例、大濾泡型1例。轉(zhuǎn)移性濾泡癌免疫組織化學(xué)甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）呈陽性。生存分析顯示本組病例5年生存率為87.1%；其中，首發(fā)為單病灶患者較多病灶患者預(yù)后較好（P=0.022）；活檢組織病理形態(tài)為正常濾泡或大濾泡亞型者與實(shí)性或微濾泡亞型者相比具有較好的預(yù)后（P=0.012）。結(jié)論：FTC易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，部分以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)，診斷需要結(jié)合病理形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)染色；轉(zhuǎn)移癌的首發(fā)病灶數(shù)及病理形態(tài)學(xué)亞型具有一定的預(yù)后提示意義。

甲狀腺濾泡癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移首發(fā)表現(xiàn)臨床病理特征

甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其中甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）占所有甲狀腺惡性腫瘤的5%～10%，易通過血行發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差［1-2］。部分FTC患者原發(fā)灶不明顯而以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)［3-5］。目前對(duì)此類疾病的診斷及認(rèn)識(shí)較少，本研究收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2001 年1月至2016年1月129例FTC患者，對(duì)其中以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的24例FTC患者的臨床資料及病理切片進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)和探討以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的FTC病理診斷及病理形態(tài)與預(yù)后的關(guān)系，旨在發(fā)現(xiàn)其臨床病理和預(yù)后特征，以提高對(duì)FTC的認(rèn)識(shí)及診斷、鑒別診斷的水平可為甲狀腺癌規(guī)范化診療提供參考。

1　材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2001年1月至2016年1月129例FTC隨訪病例，其中24例以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)就診，占總濾泡癌病例的18.6%（24/ 129）。24例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)者均行穿刺活檢或手術(shù)切檢，經(jīng)病理確診為FTC。術(shù)后均行放射性I131治療。隨訪的24例病例中，隨訪時(shí)間最短為33個(gè)月，最長(zhǎng)為184個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為79個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為68個(gè)月。

1.2方法

經(jīng)穿刺或切檢所取得的標(biāo)本以10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋切片，行H&E染色。其中14例既往已行免疫組織化學(xué)輔助診斷?；仡櫺苑治霾±鞨&E切片及免疫組織化學(xué)染色切片，從形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)角度總結(jié)病理診斷及鑒別診斷。結(jié)合臨床資料及生存情況分析對(duì)比首發(fā)為單病灶患者與多病灶患者預(yù)后差別；復(fù)習(xí)病理切片，進(jìn)一步分析病理形態(tài)亞型與預(yù)后的關(guān)系。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法評(píng)估以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的FTC患者的生存率，采用Log-rank法比較單病灶患者組與多病灶患者組生存差異；病理形態(tài)為正常濾泡或大濾泡型患者組與實(shí)性或微濾泡亞型患者組之間的生存差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床特征

以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的24例FTC患者中，男女比例為8：16，平均年齡為57.8歲。骨轉(zhuǎn)移17例、肺轉(zhuǎn)移4例、縱膈轉(zhuǎn)移2例、腦轉(zhuǎn)移1例。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位以中軸骨為主，胸椎轉(zhuǎn)移3例、腰椎4例、胸骨2例、肋骨1例、股骨2例、額骨1例、肱骨1例、髂骨2例、脛骨1例。腦轉(zhuǎn)移1例為額葉。臨床主訴以腫瘤轉(zhuǎn)移的相應(yīng)部位出現(xiàn)腫塊及疼痛為主，其中以胸背部和腰部疼痛最常見為14例。24例患者中，11例患者僅發(fā)現(xiàn)單個(gè)病灶，13例患者同時(shí)發(fā)現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移灶（表1）。

表1　24例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的FTC患者臨床特征及病理形態(tài)亞型Table 1　Clinical characteristics and histopathological subtypes of 24 FTC patients with distant metastasis as first manifestation

2.2病理診斷

2.2.1形態(tài)學(xué)以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)FTC中的活檢組織可見到甲狀腺濾泡樣結(jié)構(gòu)，形態(tài)學(xué)類似于甲狀腺濾泡性腺瘤，其主要成分包括4種常見形態(tài)學(xué)亞型：微濾泡型（胎兒型）10例、實(shí)性型（胚胎型）4例、正常濾泡型（單純型）9例、大濾泡型（膠樣型）1例。微濾泡型及實(shí)性型的病例中腫瘤由緊密排列的微小濾泡、小梁或?qū)嵭云瑝K組成，腫瘤細(xì)胞呈立方或矮柱狀、含深染或淺染的圓形核，核僅為輕度異型，核仁不明顯，核分裂少見。正常濾泡及大濾泡亞型的病例則濾泡分化良好且成熟，非常類似正常甲狀腺組織或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。在確診濾泡癌的病理切片上，濾泡上皮細(xì)胞均未見明顯異型性、壞死及較多的核分裂，亦未見明顯核溝、核包涵體及毛玻璃樣核等甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的核特征（圖1）。

2.2.2免疫組織化學(xué)24例轉(zhuǎn)移性FTC中，14例活檢病例既往行免疫組織化學(xué)輔助診斷，均不同程度表達(dá)甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）及細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CKpan或CK19）（圖1）。

2.3生存分析

以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的FTC患者的5年生存率為87.1%；17例骨轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為87.8%。以單病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的FTC患者5年生存率為87.5%，多病灶轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為50.3%，以單病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的FTC患者與首發(fā)多病灶轉(zhuǎn)移的FTC患者相比，前者的5年生存率優(yōu)于后者，兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.022）?；顧z組織鏡下病理形態(tài)為正常濾泡或大濾泡亞型者與實(shí)性或微濾泡亞型相比具有較好的預(yù)后，兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）（圖2）。

圖1　　以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的FTC病理形態(tài)亞型及免疫組化特征 （H&E×100）Figure 1　Histopathological subtypes and immunohistochemical staining of 24 FTC patients with distant metastasis（H&E×100）

圖2　　以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的FTC患者生存曲線及轉(zhuǎn)移癌的首發(fā)病灶數(shù)和病理形態(tài)學(xué)亞型生存曲線對(duì)比Figure 2　Survival curve of FTC patients with distant metastasis as first manifestation and comparison of survival curve of the number of lesions and histopathological subtypes

3　討論

FTC是甲狀腺常見的惡性腫瘤，因其血供豐富，?？赏ㄟ^血行轉(zhuǎn)移發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多轉(zhuǎn)移至骨和肺［1］。臨床上部分濾泡癌患者甲狀腺原發(fā)灶并不明顯，以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶為首發(fā)表現(xiàn)因而就診。本研究中24例以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的FTC患者，占總FTC病例的18.6%，發(fā)病平均年齡為57.8歲，女性多見。臨床癥狀多為患者在相應(yīng)的轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn)腫塊及感覺疼痛癥狀而就診。該病例中17例以首發(fā)骨轉(zhuǎn)移的FTC患者均伴有骨骼疼痛癥狀，其中以脊柱和骨盆疼痛最多見?；颊卟∽兙植靠尚纬赡[塊，偶有病理性骨折。6例肺和縱膈轉(zhuǎn)移患者則表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難等癥狀，與原發(fā)肺癌或其他轉(zhuǎn)移瘤患者相比無明顯差異。1例腦轉(zhuǎn)移的患者則出現(xiàn)明顯的頭皮下包塊及間斷性頭部疼痛，其癥狀與腦膜瘤較為相似。

患者以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)就診，由于原發(fā)灶并不明顯，臨床常會(huì)通過行轉(zhuǎn)移灶穿刺或手術(shù)切檢獲取標(biāo)本進(jìn)行病理活檢從而獲得診斷。因此病理診斷對(duì)疾病的診斷和鑒別在診療過程起重要的作用。FTC轉(zhuǎn)移的鏡下組織學(xué)結(jié)構(gòu)及細(xì)胞形態(tài)與原發(fā)于甲狀腺的FTC形態(tài)類似，其甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)常在H&E鏡下就能辨識(shí)，通常轉(zhuǎn)移性濾泡癌的診斷并不困難。但一些病例腫瘤分化較低，或出現(xiàn)實(shí)性、梁狀排列時(shí)，濾泡結(jié)構(gòu)并不顯著，此時(shí)轉(zhuǎn)移的FTC應(yīng)與其他容易轉(zhuǎn)移到骨的前列腺癌、肺癌、乳腺癌、消化道腺癌等鑒別?？衫妹庖呓M織化學(xué)染色輔助鑒別，排除這些部位腫瘤的轉(zhuǎn)移，當(dāng)轉(zhuǎn)移的癌組織在Tg及TTF-1均陽性的情況下應(yīng)考慮甲狀腺來源的可能［6］。另外需要注意的是，甲狀腺其他類型的癌如PTC，低分化癌等也能夠發(fā)生遠(yuǎn)處如骨、肺轉(zhuǎn)移。這些類型的甲狀腺癌與FTC相比，在免疫組織化學(xué)標(biāo)記上相似，其鑒別診斷主要通過H&E形態(tài)。FTC的定義是缺乏乳頭狀癌的核特點(diǎn)，因此轉(zhuǎn)移性濾泡癌的診斷應(yīng)該除外具有毛玻璃樣核、核溝或核包涵體等這些具有典型PTC核特征的甲狀腺癌［1，7］。此外，當(dāng)甲狀腺癌出現(xiàn)實(shí)性梁狀結(jié)構(gòu)且伴有較明顯的核異型、較多的核分裂和壞死，應(yīng)考慮為甲狀腺低分化癌，而不再歸入FTC的范疇［1，8］。

FTC屬于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），多數(shù)病例具有1個(gè)相對(duì)緩慢的臨床過程，但發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者則預(yù)后較差［9-10］。在本研究中，就診時(shí)僅發(fā)現(xiàn)單轉(zhuǎn)移病灶的患者預(yù)后較好，個(gè)別患者通過治療后可長(zhǎng)期存活。而首診即同時(shí)發(fā)現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后不良，5年生存率僅為50.3%。因此臨床上通過全身影像學(xué)檢查患者就診時(shí)是否為單病灶或多病灶轉(zhuǎn)移十分重要。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，骨轉(zhuǎn)移占多數(shù)，反映出FTC易轉(zhuǎn)移至骨的特性。Kallel等［9］研究骨轉(zhuǎn)移的21例DTC中，17例為FTC，且預(yù)后不良?？芴炖椎龋?］研究發(fā)現(xiàn)28例FTC骨轉(zhuǎn)移中有9例病例以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)。而在本研究中以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)的病例中，骨轉(zhuǎn)移的患者占總病例數(shù)的70.8%（17/24），以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)表現(xiàn)的FTC患者5年生存率為87.8%，與其他研究中DTC骨轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后相似［3］。

當(dāng)患者僅有轉(zhuǎn)移灶組織活檢時(shí)，其預(yù)后不易評(píng)估。在顯微鏡下，F(xiàn)TC的病理形態(tài)基本包括正常濾泡型（單純型）、大濾泡型（膠樣型）、微濾泡型（胎兒型）、實(shí)性型（胚胎型），其他類型如嗜酸細(xì)胞型、透明細(xì)胞型則較為罕見。正常濾泡型和大濾泡型中濾泡分化較成熟，而微濾泡型及實(shí)性型中濾泡形態(tài)幼稚單一。在甲狀腺原發(fā)灶中，F(xiàn)TC的病理診斷及預(yù)后判斷主要依賴于癌組織的侵犯包膜及血管浸潤(rùn)程度，因而這些病理組織學(xué)形態(tài)很少被關(guān)注［11］。但在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的活檢病例中，本研究發(fā)現(xiàn)這些形態(tài)與預(yù)后相關(guān)，活檢病理形態(tài)呈微濾泡或?qū)嵭耘帕械牟±A(yù)后顯著差于正常濾泡型或大濾泡型的病例。由此提示，當(dāng)病理醫(yī)師在診斷FTC轉(zhuǎn)移灶的活檢標(biāo)本時(shí)，應(yīng)當(dāng)提供FTC形態(tài)學(xué)亞型的信息，以利于預(yù)后的判斷。隨著分子病理學(xué)的進(jìn)展，許多關(guān)于FTC的分子機(jī)制和預(yù)后標(biāo)志被揭示。Muzza等［12］研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變?cè)?4%的FTC中存在并與預(yù)后相關(guān)。Jang等［13］研究認(rèn)為N-Ras密碼子突變與濾泡癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為有效的預(yù)后因子。關(guān)于microRNA的研究顯示，miR-885-5的高表達(dá)被認(rèn)為是分化差、預(yù)后差的濾泡癌的一個(gè)標(biāo)志［14］。但這些分子標(biāo)志在臨床尚未廣泛開展，因此形態(tài)學(xué)的類型仍有臨床實(shí)用意義。

在治療上，通常對(duì)轉(zhuǎn)移的FTC采用I131治療。除此之外，還可行手術(shù)和外放射等治療方法，尤其是單發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶時(shí)，可采用手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶以及術(shù)后輔以I131治療的方法，可達(dá)到較好的治療效果［15-16］。若為多發(fā)性轉(zhuǎn)移時(shí)，則應(yīng)首選I131治療，可以有效降低血清Tg水平，緩解疼痛并改善患者的生活質(zhì)量。Lee等［5］研究報(bào)道骨轉(zhuǎn)移患者的生存率明顯低于肺轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，主要原因是骨轉(zhuǎn)移灶對(duì)I131攝取差，對(duì)I131等治療不如肺轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感。FTC多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的治療仍是臨床上的難題。

綜上所述，F(xiàn)TC因其血供豐富，早期可轉(zhuǎn)移，有部分患者以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移首發(fā)表現(xiàn)就診，尤其臨床上發(fā)現(xiàn)骨有占位性病變時(shí)，需要考慮甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的可能。當(dāng)臨床懷疑病灶為轉(zhuǎn)移性腫瘤時(shí)，可對(duì)病變部位行穿刺活檢取得相應(yīng)的病理診斷及進(jìn)一步明確分型，并通過全身影像學(xué)檢查患者就診時(shí)是否為單病灶或多病灶轉(zhuǎn)移，評(píng)估患者預(yù)后信息，從而對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療。

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（2016-03-30收稿）

（2016-05-28修回）

（編輯：孫喜佳校對(duì)：武斌）

Analyses of the clinical and pathological features of follicular thyroid carcinoma with distant metastasis as first manifestation

Jianghua WU，Tingting DING，Yi PAN，Baocun SUN
Correspondence to:Baocun SUN；E-mail:baocunsun@aliyun.com
Department of Pathology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China
This work was supported by the Science and Technology Fund of Tianjin Bureau of Public Health（No.2014KZ084）

Objective:The clinicopathological features，diagnosis，and prognosis of follicular thyroid carcinoma（FTC）with distant metastasis as the first manifestation were evaluated in this study.Methods:A total of 129 FTC cases with clinical data were retrospectively analyzed in the Department of Pathology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital（January 2001 to January 2016）. Survival analysis and conjoint analysis on FTC with clinical data，diagnosis，and morphological characteristics with distant metastasis as the first manifestation were performed.Results:Among the 129 FTC cases，24 cases demonstrated distant metastasis as the first manifestation（18.6%）.Bone metastasis was the most common（13.2%）.The presence of mass and pain at the metastatic sites were the usual clinical complaints.The morphological characteristics of FTC with distant metastasis can be classified into four subtypes:microfollicular（10 cases），solid（4 cases），normofollicular（9 cases），and macrofollicular（1 case）.Immunostaining tests on thyroglobulin and thyroid transcription factor-1 showed positive results in FTC with metastasis.Survival analysis showed that the five-year survival rates in the 24 cases were 87.1%.The prognosis of patients with solitary metastasis was better than that of patients with multiple metastasis（P= 0.022）.A higher survival rate was found in the normofollicular and macrofollicular subtypes than that detected in the microfollicular and solid subtypes（P=0.012）.Conclusion:FTC is susceptible to distant metastasis.Some patients with FTC demonstrated distant metastasis as the first manifestation，and their diagnosis can be confirmed by pathological feature analysis and immunostaining.The prognostic significance is possibly related to the number of lesions of FTC with distant metastasis and histopathological subtypes.

follicular thyroid carcinoma，distant metastasis，first manifestation，clinicopathological features

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.369

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）
*本文課題受天津市衛(wèi)生局科技基金（編號(hào)：2014KZ084）資助

孫保存baocunsun@aliyun.com

吳江華專業(yè)方向?yàn)槟[瘤病理診斷。E-mail：jwu@tmu.edu.cn