冠狀動脈慢性閉塞患者側(cè)支循環(huán)形成的影響因素分析

范例　許左雋　顧俊　殷兆芳　王長謙

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·臨床研究·

冠狀動脈慢性閉塞患者側(cè)支循環(huán)形成的影響因素分析

范例許左雋顧俊殷兆芳王長謙

200011上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科

【摘要】目的研究冠狀動脈慢性閉塞病變患者冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的影響因素。方法選取冠狀動脈造影結(jié)果顯示至少1支主要冠狀動脈血管為慢性閉塞病變的患者144例。根據(jù)Rentrop分級情況，0級和1級為受損側(cè)支組(72例)，2級和3級為充分側(cè)支組(72例)。通過調(diào)查患者的血清學(xué)指標(biāo)及HOMA模型評定患者胰島素抵抗指數(shù)。結(jié)果冠狀動脈受損側(cè)支組患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)[(24.2±3.4)kg/m2比(26.1±5.9)kg/m2，P=0.023]、總膽固醇(TC)[(5.37±1.35)mmol/L比(4.57±0.94)mmol/L，P=0.000]、載脂蛋白B(ApoB)[(1.20±0.37)mmol/L比(1.01±0.21)mmol/L，P=0.000]、脂蛋白a[(0.11±0.05)mg/L比(0.15±0.08)mg/L，P=0.001]、空腹胰島素[(17.9±7.8)pmol/ml比(12.3±7.5)pmol/ml，P=0.014]、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)[(5.21±3.11)比(3.53±2.47)，P=0.031]、β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)[(179.9±82.0)比(107.8±77.9)，P=0.002]、C反應(yīng)蛋白(CRP)[(16.95±9.50)mg/L比(7.95±8.07)mg/L，P=0.038]顯著高于充分側(cè)支組；而載脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)[(1.34±0.18)mmol/L比(1.42±0.20)mmol/L，P=0.010]、胰島素敏感性指數(shù)(ISI)[(-4.41±0.78)比(-4.12±0.75)，P=0.024]顯著低于充分側(cè)支組。雙變量相關(guān)分析顯示，側(cè)支循環(huán)形成與BMI、TC、ApoB、脂蛋白a、空腹胰島素、HOMA-IR、HOMA-β、CRP成正相關(guān)(P<0.05)，而與ApoA-I、ISI負(fù)相關(guān)(P<0.05)。logistic回歸分析顯示，在校正體重、ApoA-I、HOMA-β因素后，脂蛋白a(OR 7.575，P=0.009)、TC(OR 2.154，P=0.001)是冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的獨立影響因素。結(jié)論肥胖、CRP及HOMA-IR與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成可能有關(guān)，TC、脂蛋白a可以作為預(yù)測慢性閉塞患者側(cè)支循環(huán)形成的獨立危險因素。

【關(guān)鍵詞】冠狀動脈慢性閉塞;冠狀動脈側(cè)支循環(huán);胰島素抵抗指數(shù)

冠心病的發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅著人民的健康生活。目前，冠心病引起的一些癥狀，還沒有得到足夠的認(rèn)識。特別是當(dāng)冠狀動脈慢性閉塞時，導(dǎo)致心肌慢性缺血，甚至壞死，而冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成能為心肌缺血區(qū)域提供血流，防止心肌壞死面積進(jìn)一步擴大。因此，有效的側(cè)支循環(huán)形成與冠心病預(yù)后有密切關(guān)系。有文獻(xiàn)報道，側(cè)支循環(huán)的形成可能與冠心病危險因素(包括高血壓病、高血脂、糖尿病、吸煙等)的控制有關(guān)[1]。本研究通過對冠狀動脈慢性閉塞患者冠心病危險因素的分析，進(jìn)一步探討冠心病危險因素與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2013年1月1日至2015年5月30日，于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科住院行冠狀動脈造影術(shù)的冠狀動脈慢性閉塞患者144例。其中左前降支55例，回旋支41例，右冠狀動脈48例；根據(jù)冠狀動脈造影血管病變支數(shù),單支病變56例，雙支病變43例，三支病變45例，兩支及以上病變被認(rèn)為是多支病變。

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2007年美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會/心血管造影與介入治療協(xié)會(ACC/AHA/SCAI)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，造影結(jié)果顯示至少1支主要冠狀動脈血管(左前降支、回旋支或右冠狀動脈)為慢性閉塞血管，且閉塞病程超過3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)既往接受過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)或冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)。(2)合并冠狀動脈心肌橋。(3)先天性冠狀動脈畸形。(4)急性心肌梗死急性期內(nèi)緊急行冠狀動脈造影或PCI。(5)貧血、感染性疾病以及惡性腫瘤患者。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集收集患者的性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、冠心病家族史等，血壓為入院時測量所得。入院第2天晨空腹抽血，采用DADE Dimension RXL全自動生化分析儀檢測血常規(guī)、血糖、血胰島素、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、肝功能相關(guān)指標(biāo)等。1.2.2冠狀動脈造影術(shù)所有患者按照標(biāo)準(zhǔn)Judkins法造影，導(dǎo)管位置到位與冠狀動脈同軸，采用美國ACIST血管造影注射系統(tǒng)，注射對比劑5 ml，速度為10 ml/s，圖像采集持續(xù)時間為5 s，經(jīng)多體位投影，由定量冠狀動脈分析系統(tǒng)(QCA)來判定冠狀動脈血流是否順暢，有無冠狀動脈狹窄、閉塞、畸形等病變，冠狀動脈病變嚴(yán)重程度。病變程度按最大狹窄(百分比內(nèi)徑狹窄法)為標(biāo)準(zhǔn)。1.2.3側(cè)支循環(huán)判定以及試驗分組經(jīng)選擇性冠狀動脈造影顯示至少1支主要冠狀動脈閉塞的患者，由兩位心血管病介入醫(yī)師對其造影，影像通過盲法獨立進(jìn)行復(fù)核，確定是否有側(cè)支循環(huán)建立。采用Rentrop分級系統(tǒng)進(jìn)行評級[3]：0級，無側(cè)支循環(huán)形成；1級，極微弱血管顯影，閉塞遠(yuǎn)段時隱時現(xiàn)，呈“幽靈狀”；2級，側(cè)支顯影達(dá)到閉塞血管遠(yuǎn)段，顯影密度較供給血管低，且充盈緩慢；3級，閉塞遠(yuǎn)段血管顯影密度和供血側(cè)支相同，且充盈速度較快。根據(jù)Rentrop分級情況，0級和1級為受損側(cè)支組(72例)，2級和3級為充分側(cè)支組(72例)。其中Rentrop 0分患者24例，Rentrop 1分患者48例，Rentrop 2分患者45例，Rentrop 3分患者27例。

1.2.4胰島素抵抗程度評定根據(jù)以下公式來評定胰島素抵抗程度。(1)胰島素敏感性指數(shù)(ISI)計算。按李氏法[4]：ISI=Ln(1/空腹血糖×血漿胰島素)。(2)HOMA模型[5]：胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)=空腹胰島素(IU/ml)×20/[空腹血糖(mmol/L)-3.5]。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

2結(jié)果

2.1兩組患者基線資料情況比較

本研究共納入144例患者，其中男94例(65.3%)，平均年齡(69.9±10.7)歲。兩組患者年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血壓病、冠心病家族史等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05，表1)。

表1　兩組患者基礎(chǔ)資料比較

2.2兩組患者臨床指標(biāo)比較

兩組患者收縮壓、舒張壓、空腹血糖、TG、LDL-C、肌酸酐、尿酸等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。受損側(cè)支組患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)[(24.2±3.4)kg/m2比(26.1±5.9)kg/m2，P=0.023]、TC[(5.37±1.35)mmol/L比(4.57±0.94)mmol/L，P=0.000]、載脂蛋白B(ApoB)[(1.20±0.37)mmol/L比(1.01±0.21)mmol/L，P=0.000]、脂蛋白a[(0.15±0.08)mg/L比(0.11±0.05)mg/L，P=0.001]、空腹胰島素[(17.9±7.8)pmol/ml比(12.3±7.5)pmol/ml，P=0.014]、HOMA-IR[(5.21±3.11)比(3.53±2.47)，P=0.031]、HOMA-β[(179.9±82.0)比(107.8±77.9)，P=0.002]、C反應(yīng)蛋白(CRP)[(16.95±9.50)mg/L比(7.95±8.07)mg/L，P=0.038]顯著高于充分側(cè)支組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；而載脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)[(1.34±0.18)mmol/L比(1.42±0.20)mmol/L，P=0.010]、ISI[(-4.41±0.78)比(-4.12±0.75)，P=0.024]顯著低于充分側(cè)支組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2.3側(cè)支循環(huán)形成因素的相關(guān)性分析冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的相關(guān)性分析顯示，側(cè)支循環(huán)形成與BMI、TC、ApoB、脂蛋白a、空腹胰島素、HOMA-IR、HOMA-β、CRP成正相關(guān)(P<0.05)；而與ApoA-Ⅰ、ISI成負(fù)相關(guān)(P<0.05，表3)。

2.4logistic回歸分析側(cè)支循環(huán)形成的影響因素

logistic回歸分析顯示，在校正體重、ApoA-Ⅰ、HOMA-β等因素后，脂蛋白a(OR7.575，P=0.009)、TC(OR2.154，P=0.001)是影響冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的獨立因素(表4)。

表2　兩組患者臨床指標(biāo)情況比較±s)

注：BMI，體質(zhì)量指數(shù)；SBP，收縮壓；DBP，舒張壓；TC，總膽固醇；ApoA-Ⅰ，載脂蛋白A-Ⅰ；TG，三酰甘油；ApoB，載脂蛋白B；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；ISI，胰島素敏感性指數(shù)；HOMA-IR，胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-β，β細(xì)胞功能指數(shù)；CRP，C反應(yīng)蛋白；GPT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶

表3　冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成與各因素的相關(guān)性

注：BMI，體質(zhì)量指數(shù)；TC，總膽固醇；ApoA-Ⅰ，載脂蛋白A-Ⅰ；ApoB，載脂蛋白B；ISI，胰島素敏感性指數(shù)；HOMA-IR，胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-β，β細(xì)胞功能指數(shù)；CRP，C反應(yīng)蛋白

表4　冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成影響因素的logistic回歸分析

注：TC，總膽固醇；ApoA-Ⅰ，載脂蛋白a；HOMA-β，β細(xì)胞功能指數(shù)

3討論

冠心病患者冠狀動脈慢性閉塞時，心肌細(xì)胞缺血、缺氧，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能性改變，從而刺激各種細(xì)胞因子的生成，促使新的血管形成，建立有效的側(cè)支循環(huán)。新生動脈是冠狀動脈側(cè)支血管形成的主要方式，大多數(shù)血管造影下可見的側(cè)支血管都是由動脈生成[1,6]。本研究中發(fā)現(xiàn)不同的慢性閉塞病變患者所形成的側(cè)支血管程度不同，其形成可能與多種因素相關(guān)，尤其是造成冠心病的危險因素，包括糖代謝、脂質(zhì)代謝、血壓變化等。

脂質(zhì)代謝異常是冠心病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)支形成受損組患者TC、ApoB、脂蛋白a等脂質(zhì)顯著高于充分側(cè)支組，當(dāng)這些血脂成分升高時造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少了冠狀動脈側(cè)支血管的生成。Wu等[7]發(fā)現(xiàn)脂蛋白a相關(guān)LPA基因可能是中國漢族人群冠狀動脈疾病(CAD)的獨立危險因素，尤其是女性和老年人，脂蛋白a越高冠狀動脈內(nèi)皮功能越差，側(cè)支循環(huán)形成不充分，這與本研究結(jié)果相一致。Hsu等[8]發(fā)現(xiàn)在中國人群中，非HDL-C水平(LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇)與CAD嚴(yán)重程度有關(guān)，同時也是冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的最有力預(yù)測。Dincer等[9]研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病患者給予他汀類藥物降脂治療可更好與冠狀動脈側(cè)支發(fā)展相連，進(jìn)一步說明血脂異常與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成有一定關(guān)系。李傳昶等[10]發(fā)現(xiàn)血清HDL-C和LDL-C水平與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的功能相關(guān)，高水平的HDL-C患者，冠狀動脈側(cè)支循環(huán)功能好；而高水平的LDL-C患者，冠狀動脈側(cè)支循環(huán)功能差。

本研究還發(fā)現(xiàn)CRP可能與側(cè)支循環(huán)的形成相關(guān)。Hein等[11]研究結(jié)果表明，CRP能影響內(nèi)皮花生四烯酸(arachidonic acid,AA)對血管舒縮的調(diào)節(jié)，抑制前列環(huán)素(Prostacyclin，PGI2)合成，CRP還可降低一氧化氮(NO)產(chǎn)生，從而減少內(nèi)皮PGI2酪氨酸硝基化，并抑制AA刺激PGI2釋放入小動脈，因此，CRP能促進(jìn)血管內(nèi)皮功能障礙和參與冠狀動脈疾病的發(fā)展。CRP主要通過抑制內(nèi)皮型NO的表達(dá)和生物學(xué)活性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的增殖受阻，減緩血管再生，抑制冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成，因而CRP升高與側(cè)支循環(huán)形成受損有關(guān)。Ayhan等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在血液學(xué)參數(shù)中包括平均血小板體積(MPV)和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(N/L)，N/L和MPV與冠狀動脈側(cè)支相關(guān)，在穩(wěn)定性冠心病患者中高的N/L對冠狀動脈側(cè)支的發(fā)展有顯著的預(yù)測作用，因此，炎癥可能抑制側(cè)支循環(huán)的形成。

肥胖也是阻礙冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)，BMI可能與冠心病患者側(cè)支循環(huán)形成相關(guān)，BMI越高側(cè)支循環(huán)形成越差。Tsai等[13]發(fā)現(xiàn)肥胖降低循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平，損傷動脈內(nèi)皮修復(fù)，抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的能力和側(cè)支循環(huán)的形成。Campbell等[14]發(fā)現(xiàn)肥胖導(dǎo)致左心室充盈壓增加及冠狀動脈微血管密度降低；非肥胖和肥胖患者的毛細(xì)血管長度、密度和擴散半徑亦有差異；BMI的增加與肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure,PCWP)相關(guān)，較低的毛細(xì)血管長度、密度與BMI的增加相關(guān)，導(dǎo)致心肌代謝受損，舒張功能不全以及心力衰竭。本研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)的形成與胰島素抵抗密切相關(guān)，冠狀動脈側(cè)支生成與空腹胰島素、HOMA-IR、HOMA-β成正相關(guān)，而與ISI成負(fù)相關(guān)，胰島素抵抗程度越高，冠狀動脈側(cè)支生成越差。Turhan等[15]研究發(fā)現(xiàn)晚期缺血性心臟病患者冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成發(fā)展與有無代謝綜合征密切相關(guān)，合并代謝綜合征的患者側(cè)支循環(huán)形成差。Lassaletta等[16]研究結(jié)果顯示，至少在短期內(nèi)，胰島素本身可以保護血管生成。因此，肥胖和胰島素抵抗都是影響冠狀動脈側(cè)支循環(huán)發(fā)展的重要因素。

總之，冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成可能與肥胖、高膽固醇血癥及胰島素抵抗等冠心病危險因素相關(guān)。如何提高冠心病危險因素的控制對慢性閉塞病變患者的預(yù)后有積極作用。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.01.002

基金項目：規(guī)范化心血管疾病一級預(yù)防策略的社區(qū)推廣(SHDC12012312)

通信作者：許左雋，Email：xu-zj@139.com

【中圖分類號】R543.3

(收稿日期:2015-09-14)

Influence factors of formation of collateral circulation in patients with chronic occlusive coronary artery disease

FAN Li，XU Zuo-jun，GU Jun, YIN Zhao-fang, WANG Chang-qian.

DepartmentofCardiology,theNinthPeople′sHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200011,ChinaCorrespodingauthor：XUZuo-jun，Email：xu-zj@139.com

【Abstract】ObjectiveTo study the possible influencing factors in the formation of coronary collateral circulation in patients with chronic total occlusion (CTO). MethodsPatients were enrolled having at least 1 major coronary artery angiography revealed as CTO of 144 patients. According to the Rentrop classification, patients with grade 0 and grade 1 filling were catogorized as insufficient collateral circulation group (n=72) and patients with grade 2 and grade 3 filling as collateral circulation group (n=72). Serum biomarkers and insulin-resistance by HOMA model were also studied in all patients. ResultsIn the insufficient collateral circulation, BMI,TC,ApoB, lipoprotein a, fasting insulin HOMA-IR,HOMA- beta, CRP was significantly higher than the well collateral circulation group and ApoA-Ⅰ, ISI lower than the well collateral group (all P<0.05). Bivariate correlation alaysis showed. Rentrop score, BMI,TC,ApoB, lipoprotein a, fasting insulin, HOMA-IR,HOMA- beta and CRP are positively correlated to the formation of collateral circulation (P<0.05); ApoA-Ⅰ and ISI were negatively correlated (P<0.05). Logistic regression analysis after calibration with weight, ApoA-Ⅰ and HOMA-beta factors, lipoprotein a (OR 7.575,P=0.009), TC (OR 2.154,P=0.001) were found to be the independent factors of coronary collateral circulation formation. ConclusionsTC, lipoprotein a, obesity, CRP, and HOMA-IR are correlated with the formation of coronary collateral circulation and may predict formation of collateral circulation in patients with CTO.

【Key words】Coronary chronic total occlusion;Coronary collateral circulation;HOMA-IR