L型鈣離子通道α1C亞基基因多態(tài)性與精神分裂癥的相關(guān)性

洪漢林段秀榮劉嬋媛

L型鈣離子通道α1C亞基基因多態(tài)性與精神分裂癥的相關(guān)性

洪漢林*段秀榮*劉嬋媛*

目的 探討L型鈣離子通道α1C亞基（calcium channel，voltage-dependent，L type，alpha 1C subunit，CACNA1C）基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)系。 方法 納入118例精神分裂癥患者及122名對照，采用變性高效液相色譜法對其CACNA1C基因rs10848683、rs2238032、rs2299661位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，通過病歷資料收集患者感知覺障礙、思維障礙、情感障礙和行為障礙等臨床表現(xiàn)，采用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syn?drome scale，PANSS）評估患者癥狀。 結(jié)果 rs2238032和rs2299661位點(diǎn)基因型和等位基因在患者組與對照組間分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），而rs10848683位點(diǎn)基因型和等位基因分布在組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。rs2238032位點(diǎn)TT基因型（OR=0.394）和rs2299661位點(diǎn)CG（OR=0.326）與精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)（均P＜0.05）。rs10848683位點(diǎn)各基因型患者行為障礙分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；rs2238032各基因型患者思維障礙、情感障礙和PANSS得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）；rs2299661各基因型患者感知覺障礙、PANSS得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。單體型分析示，CTC（OR=1.811）、CTG（OR=0.432）和TGC（OR=1.771）與精神分裂癥關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論 CACNA1C基因多態(tài)性與精神分裂癥及其臨床表現(xiàn)有關(guān)聯(lián)。

CACNA1C基因 精神分裂癥 基因多態(tài)性

【Abstract】Objective To examine the relationship of calcium channel，voltage-dependent，L type，alpha 1C subunit （CACNAIC）gene polymorphism with schizophrenia.Method A total of 118 patients with schizophrenia and 122 healthy volunteers were selected in succession.Denaturing high performance liquid chromatography（DHPLC）was used to analyze the genotypes of CACNAIC gene（rs10848683，rs2238032 and rs2299661）.Medical record data of patients with schizophre?nia and the clinical manifestation of the patients（sensation and perception disorder，thought disorder，affective disorder and behavior disorder）were collected.The clinical phenotype databases of all patients were established.Result There were statistical differences for genotype and allele distribution of the rs2238032 and rs2299661 between patient group and control group（P＜0.05）.The TT genotype of rs2238032（OR=0.394）and the CG genotype of rs2299661（OR=0.326）associ?ated with the risk of schizophrenia.The genotype distribution of rs2238032 was related to the thought disorder，the emotion disorder and the PANSS score of schizophrenia patients（all P＜0.05）.The genotype distribution of rs2299661 was related to the perceptual disorders and PANSS score of schizophrenia patients（all P＜0.05）.Haplotype analysis showed that CTC （OR=1.811），CTG（OR=0.432）and TGC（OR=1.771）were significantly associated with schizophrenia（P＜0.05）.Conclu?sion The CACNA1C gene polymorphism is associated with schizophrenia and its clinical manifestations.

【Key words】CACNA1C Schizophrenia Polymorphism

遺傳因素在精神分裂癥發(fā)病中具有重要作用［1-2］。L型鈣離子通道α1C亞基基因（calcium channel，L type，alpha1C subunit gene，CACNA1C）編碼L型鈣通道α1C亞基，該亞基可組裝成CaV1.2鈣離子通道蛋白［3］。研究表明，CACNA1C與神經(jīng)系統(tǒng)樹突形成、神經(jīng)元存活、突觸可塑性及記憶能力有關(guān)［4］。最近分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CACNA1C的多態(tài)性及異常表達(dá)與精神分裂癥顯著相關(guān)，包括rs1006737、rs4765905、rs7297582等多個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）［5-8］。但是目前關(guān)于CACNA1C基因位點(diǎn)與精神分裂癥關(guān)聯(lián)的研究還存在分歧［10-11］。CACNA1C基因rs10848683、rs2238032和rs2299661位點(diǎn)分別是人12號染色體上的C/T、G/T和C/G單核苷酸變異，可能改變其蛋白產(chǎn)物功能［12-13］。而目前有關(guān)CAC?NA1C基因rs10848683、rs2238032和rs2299661位點(diǎn)與精神分裂癥相關(guān)性的研究較少［8，14］。根據(jù)既往研究中所報(bào)道的與精神疾病相關(guān)CACNA1C基因陽性位點(diǎn)［8，14-15］，結(jié)合HapMap中的中國漢族人群基因組數(shù)據(jù)，本研究擬探討CACNA1C基因rs10848683、rs2238032、rs2299661位點(diǎn)多態(tài)性及基因表達(dá)與精神分裂癥的關(guān)系。

1　對象與方法

1.1研究對象 本研究采用病例對照設(shè)計(jì)。連續(xù)入選2013年10月至2014年10月于武漢市武昌醫(yī)院精神科住院精神分裂癥患者為患者組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dis?orders，F(xiàn)ourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入組前至少1個(gè)月未服用任何抗精神病藥物；③6個(gè)月內(nèi)未接受過電休克治療；④有一定的文化水平，能夠理解和遵守研究要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)疾病或其他認(rèn)知障礙者，物質(zhì)或酒精依賴、濫用者；②患有嚴(yán)重軀體疾病者；③有癲癇或高熱驚厥病史者；④妊娠、哺乳期婦女或計(jì)劃妊娠者；⑤入組前4周內(nèi)參與其他臨床研究者；⑤臨床資料不完整的患者。共入組118例患者。另選擇同期行健康體檢的志愿者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無精神疾病史；②無重大軀體疾病；③與患者無血緣關(guān)系；④年齡、性別、受教育年限與患者匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期婦女或計(jì)劃妊娠者；②入選前4周內(nèi)參與其他臨床研究者。共納入122名對照。本項(xiàng)研究得到我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者或其法定監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 CACNA1C基因多態(tài)性檢測 早晨抽取患者組和對照組空腹外周靜脈血5 mL，EDTA抗凝。提取DNA按DNA試劑盒（德國Qiagen公司）說明書操作，采用紫外分光光度儀檢測DNA含量。選擇rs10848683 C/T、rs2238032 G/T、rs2299661 C/G等3個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行多態(tài)性檢測。采用PCR法擴(kuò)增目的基因。使用Prim?erPremier5.0軟件設(shè)計(jì)3個(gè)位點(diǎn)的PCR擴(kuò)增引物：引物序列rs10848683正向?yàn)?'-CTGGGATGCTCAGAGCC AGGGCACT-3'，反向?yàn)?'-AGTGCCCTGGCTCTGAG CATCCCAG-3'；rs2238032正向?yàn)?'-GGGAGGTGGC TGGGAGAGGCGCCA-3'，反向?yàn)?'-TGGCGCCTCTC CCAGCCACCTCCC-3'；rs2299661正向?yàn)?'-TAATG TGTTGTGTTGTATCTGTTTCT-3'，反向?yàn)?'-AGAAA CAGATACAACACAACACATTA-3'。引物由上海生物工程技術(shù)有限公司合成。PCR反應(yīng)條件：94℃預(yù)變性2 min，94℃變性1 min，52℃退火1 min，72℃延伸1 min，35個(gè)循環(huán)；72℃延伸5 min。PCR產(chǎn)物于4℃保存。采用變性高效液相色譜法（denaturing high performance liquid chromatography，DHPLC）在部分變性條件下檢測所有樣品基因型，柱溫為59.3℃，流動(dòng)相流速為0.9 mL/min?；蛐推伍L度基因分型分兩步完成：第一步DHPLC呈雙峰的為雜合子基因型；第二步將呈單峰的PCR樣品與經(jīng)測序證實(shí)的野生純合子基因型樣品等量混合后再進(jìn)行DHPLC，單峰的為野生純合子基因型，雙峰的為突變純合子基因型。

1.3精神分裂癥患者臨床資料收集 查詢患者病歷資料，收集其社會(huì)人口學(xué)資料和臨床表現(xiàn)（感知覺障礙、思維障礙、情感障礙和行為障礙）。由主管醫(yī)師記錄詳細(xì)情況，建立臨床表現(xiàn)數(shù)據(jù)庫。采用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syn?drome scale，PANSS）［16］評估患者癥狀，分別計(jì)算陽性癥狀分量表（P）、陰性癥狀分量表（N）和一般精神病理學(xué)分量表（G）得分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)對對照組的基因型分布進(jìn)行Hardy-Wein?berg平衡檢驗(yàn)?；颊呓M與對照組基因型與等位基因頻率和臨床表現(xiàn)比較采用χ2檢驗(yàn)，各位點(diǎn)3種基因型患者的PANSS得分比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD法。計(jì)算優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）反映各位點(diǎn)與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)。以HapMap網(wǎng)站中國漢族人群CACNA1C基因組數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，采用Hap?loview軟件分析基因的連鎖不平衡情況。利用SHEsis軟件對rs10848683、rs290487和rs11196218位點(diǎn)進(jìn)行單體型分析，3個(gè)位點(diǎn)共產(chǎn)生8種單體型，舍棄在每組中頻率小于0.03的基因型?；颊呓M和對照組的單體型頻率比較采用χ2檢驗(yàn)，單體型與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)用OR值及其95%CI分析。統(tǒng)計(jì)效能（statistical power）采用Power and Sample Size Program軟件進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1社會(huì)人口學(xué)資料 患者組118例患者中男性57例，女性61例；年齡19～58歲，平均（38.1±6.2）歲；39例有吸煙史，45例有飲酒史；受教育年限2～16年，平均（10.5±3.3）年。對照組共122名對照，其中男性58名，女性64名；年齡18～56歲，平均（37.2±6.1）歲；41例有吸煙史，47例有飲酒史；受教育年限3～16年，平均（10.2±3.1）年。兩組年齡（t=1.135，P=0.259）、性 別 構(gòu) 成（χ2=0.014，P= 0.906）、吸煙史（χ2=0.008，P=0.927）、飲酒史（χ2= 0.004，P=0.951）和受教育年限（t=0.721，P=0.459）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)和連鎖情況分析對照組CACNA1C基因rs10848683（χ2=0.971，P= 0.324）、rs2238032（χ2=3.344，P=0.068）、rs2299661 （χ2=2.403，P=0.122）位點(diǎn)基因型分布符合Har?dy-Weinberg平衡。

rs10848683和rs2238032（D’=0.960，r2= 0.543）、rs10848683和 rs2299661（D’=0.900，r2= 0.378）及 rs2238032和rs2299661（D’=0.873，r2= 0.332）位點(diǎn)之間均存在連鎖不平衡。見圖1。

圖1 CACNA1C基因3個(gè)位點(diǎn)連鎖程度分析

2.3基因型與等位基因分布 rs10848683位點(diǎn)的基因型頻率和等位基因頻率在患者組和對照組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。rs10848683位點(diǎn)等位基因和基因型統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的效能（1-β值）分別為0.050 和0.059，表明該位點(diǎn)結(jié)果可能是由于樣本量較少造成的假陰性?；颊呓M和對照組rs2238032位點(diǎn)基因型（χ2=7.354，P=0.025）和等位基因（χ2=8.380，P=0.004）分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，TT基因型（OR= 0.394，95%CI：0.178～0.875）及T等位基因（OR= 0.565，95%CI：0.383～0.833）與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)（P＜0.01）。兩組間rs2299661位點(diǎn)基因型（χ2= 13.772，P=0.001）和等位基因（χ2=12.731，P＜0.001）分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，CG基因型（OR=0.326，95%CI：0.173～0.615）及G等位基因（OR=0.432，95% CI：0.270～0.690）與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)（P＜0.01）。見表1。

表1患者組和對照組CACNA1C基因3位點(diǎn)的基因型和等位基因分布［n（%）］

2.4 CACNA1C基因多態(tài)性與精神分裂癥臨床表現(xiàn)關(guān)系rs10848683位點(diǎn)各基因型患者僅行為障礙分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=11.550，P=0.021）。rs2238032位點(diǎn)各基因型患者思維障礙（χ2= 30.880，P=0.002）、情感障礙（χ2=10.520，P=0.033）分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PANSS中G分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=8.241，P=0.001）。rs2299661位點(diǎn)各基因型患者感知覺障礙（χ2=11.340，P=0.023）、PANSS 中N分（F=3.299，P=0.040）和G分（F=4.494，P= 0.013）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

2.5 CACNA1C基因3個(gè)位點(diǎn)單體型分析 單體型中TTG、TGG、CGC和CGG在各組中頻率小于0.03，不納入分析。兩組間CTC（χ2=9.342，P= 0.002）、CTG（χ2=9.342，P＜0.001）和TGC（χ2=8.397，P=0.004）單體型的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，單體型CTC（OR=1.811，95%CI：1.235～2.656）、CTG（OR=0.432，95%CI：0.270～0.690）和TGC（OR=1.771，95%CI：1.200～2.613）分別與精神分裂癥關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

3　討論

CACNA1C基因位于12p13.3號染色體的短臂，是橫跨大約6.45 Mb的一段基因組區(qū)域［11］。CACNA1C 是CaV1.2鈣離子通道蛋白的關(guān)鍵組成部分，對于該通道蛋白的鈣離子結(jié)合能力、通道敏感性起決定作用；CaV1.2介導(dǎo)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，從而提高細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平及信號通路的活性［3］。CACNA1C多態(tài)性與情感障礙、精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病有關(guān)，是多種精神疾病的易感基因［8］。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CACNA1C基因多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與精神疾病之間存在一定相關(guān)性，其中包括 rs4765905、rs1006737、rs2370419等 ：GREEN 等［18］發(fā) 現(xiàn)rs1006737可使早期復(fù)發(fā)性抑郁和精神分裂的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，并且此位點(diǎn)與雙相情感障礙有關(guān)；HAMSHERE等［19］則發(fā)現(xiàn)rs4765905和精神分裂癥存在高度聯(lián)系；DAO等［20］指出 rs2370419和rs2370411顯著增加女性患抑郁癥及雙相情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)。但國內(nèi)外對于本研究選用的3個(gè)位點(diǎn)（rs10848683、rs2238032和rs2299661）與精神分裂癥關(guān)系的研究較少。

本研究以HapMap中的中國漢族人群基因組數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通過文獻(xiàn)查閱尋找Tag-SNP，以及通過FASTSNP軟件尋找CACNA1C基因的功能性變異位點(diǎn)等 3種方法，最終選擇 rs10848683、rs2238032和rs2299661作為本研究檢測的多態(tài)性位點(diǎn)。結(jié)果顯示，rs10848683位點(diǎn)的基因型頻率和等位基因頻率在患者組和對照組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但該統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的效能（1-β）值非常低，僅為0.050和0.059，表明該位點(diǎn)的結(jié)果可能是由于樣本量較少造成的假陰性。本研究中患者組和對照組rs2238032位點(diǎn)TT基因型及T等位基因，以及rs2299661位點(diǎn)CG與GG基因型及G等位基因與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)。rs2238032和rs2299661位點(diǎn)處于CACNA1C基因的內(nèi)含子中，這些位點(diǎn)可以通過在mRNA水平上改變mRNA前體的剪接方式而影響CACNA1C基因的表達(dá)，最終影響精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展［12］。研究認(rèn)為Cav1.2參與細(xì)胞膜鈣離子通透性改變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號途徑活性和基因轉(zhuǎn)錄及突觸可塑性改變，對調(diào)整大腦高級復(fù)雜功能如認(rèn)知、情感、行為等起著重要作用［8］。CACNA1C 是CaV1.2鈣離子通道蛋白的關(guān)鍵組成部分，CAC?NA1C基因rs2238032（G/T）和rs2299661（C/G）可能會(huì)導(dǎo)致其蛋白產(chǎn)物功能失調(diào)，從而與精神分裂癥的發(fā)生相關(guān)［12，14］。另外，就CACNA1C基因多態(tài)與精神分裂癥患者的臨床表現(xiàn)來看，本研究發(fā)現(xiàn)，rs10848683位點(diǎn)各基因型患者的行為障礙存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，rs2238032位點(diǎn)各基因型患者的思維障礙、情感障礙和PANSS中G得分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，rs2299661位點(diǎn)各基因型患者的感知覺障礙、PANSS中N得分和G得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上結(jié)果表明CACNA1C基因不同位點(diǎn)多態(tài)性與精神分裂癥患者不同臨床表現(xiàn)具有相關(guān)性。最后，對上述3個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行單倍體分析，結(jié)果顯示單體型CTC和TGC是精神分裂發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而CTG是精神分裂癥發(fā)生的保護(hù)因素。CACNA1C多態(tài)性與情感障礙、精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病有關(guān)，是多種精神疾病的易感基因，但其具體機(jī)制目前尚不明確，需要通過基礎(chǔ)研究以及系統(tǒng)完善的臨床研究，進(jìn)一步了解CACNA1C在精神疾病中的作用［5-9］。

表2 CACNA1C基因3位點(diǎn)基因型與精神分裂癥患者臨床表現(xiàn)的關(guān)系［n（%）］

表3患者組和對照組CACNA1C基因3位點(diǎn)單體型分析［n（%）］

本研究表明CACNA1C基因多態(tài)性及其蛋白表達(dá)與精神分裂癥及其臨床表現(xiàn)具有一定的相關(guān)性，這為探討CACNA1C基因表達(dá)與精神分裂癥發(fā)生機(jī)制的研究提供了更多依據(jù)。同時(shí)本研究也對于抗精神病藥物的研究和篩選提供了潛在的靶點(diǎn)，為治療精神分裂癥提供一定的理論依據(jù)。但是本研究存在樣本量小的缺陷，可能影響相關(guān)性分析結(jié)果的可靠性，因此未來可以在更大樣本量的對象中進(jìn)行研究。

［1］羅曉，張麗麗，韓書賢，等.CMYA5基因多態(tài)性與新疆維吾爾族精神分裂癥的關(guān)聯(lián)性研究［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2014，40（12）：726-730.

［2］韓書賢，鐘銜江，張麗麗，等.精神分裂癥患者BDNF基因C270T多態(tài)性Meta分析［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2014，40（2）：65-70.

［3］HOFMANN F，F(xiàn)LOCKERZI V，KAHL S，et al.L-type CaV1.2 calcium channels：from in vitro findings to in vivo function［J］. Physiol Rev，2014，94（1）：303-326.

［4］BHAT S，DAO DT，TERRILLION C E，et al.CACNA1C（Ca v 1.2）in the pathophysiology of psychiatric disease［J］.Prog Neu?robiol，2012，99（1）：1-14.

［5］GREEN EK，GROZEVA D，JONES I，et al.The bipolar disor?der risk allele at CACNA1C also confers risk of recurrent major depression and of schizophrenia［J］.Mol Psychiatry，2010，15 （10）：1016-1022.

［6］NYEGAARD M，DEMONTIS D，F(xiàn)OLDAGER L，et al.CAC?NA1C（rs1006737）is associated with schizophrenia［J］.Mol Psy?chiatry，2010，15（2）：119-121.

［7］HORI H，YAMAMOTO N，F(xiàn)UJII T，et al.Effects of the CAC?NA1C risk allele on neurocognition in patients with schizophre?nia and healthy individuals［J］.Sci Rep，2012，2：634.

［8］孫揚(yáng)，朱浩，于文娟.CACNA1C（Cav1.2）在精神疾病中的研究進(jìn)展［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2013，26（4）：307-310.

［9］HE K，AN Z，WANG Q，et al.CACNA1C，schizophrenia and major depressive disorder in the Han Chinese population［J］.Br J Psychiatry，2014，204（1）：36-39.

［10］ROSE EJ，DONOHOE G.Brain vs behavior：an effect size com?parison of neuroimaging and cognitive studies of genetic risk for schizophrenia［J］.Schizophr Bull，2013，39（3）：518-526.

［11］楊柳，周嬋娟，房亮，等.L型鈣離子通道α1C亞基基因多態(tài)性與精神分裂癥的Meta分析［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，39（6）：858-863.

［12］BEITELSHEES AL，NAVARE H，WANG D，et al.CACNA1C gene polymorphisms，cardiovascular disease outcomes，and treat?ment response［J］.Circ Cardiovasc Genet，2009，2（4）：362-370.

［13］ZHAO Y，ZHAI D，HE H et al.Effects of CYP3A5，MDR1 and CACNA1C polymorphisms on the oral disposition and response of nimodipine in a Chinese cohort［J］.Eur J Clin Pharmacol，2009，65（6）：579-584.

［14］章潔，湯曉麗.精神分裂癥全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展［J］.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010，50（4）：116-120.

［15］惠李.精神分裂癥候選基因，臨床癥狀及認(rèn)知功能的相關(guān)性研究［D］.吉林大學(xué)，2014.

［16］KAY SR，F(xiàn)ISZBEIN A，OPLER LA.The positive and negative syndrome scale（PANSS）for schizophrenia［J］.Schizophr Bull，1987，13（2）：261-726.

［17］GREEN EK，GROZEVA D，JONES I，et al.The bipolar disor?der risk allele at CACNA1C also confers risk of recurrent major depression and of schizophrenia［J］.Mol Psychiatry，2010，15 （10）：1016-1022.

［18］HAMSHEREML，WALTERSJT，SMITHR，etal.Ge?nome-wide significant associations in schizophrenia to ITIH3/4，CACNA1C and SDCCAG8，and extensive replication ofassocia?tions reported by the Schizophrenia PGC［J］.Mol Psychiatry，2013，18（6）：708-712.

［19］DAO DT，MAHON PB，CAI X，et al.Mood disorder susceptibili?ty gene CACNA1C modifies mood-related behaviors in mice and interacts with sex to influence behavior in mice and diagno?sis in humans［J］.Biol Psychiatry，2010，68（9）：801-810.

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

Relationship of CACNA1C gene polymorphism with schizophrenia.

HONG Hanlin，DUAN Xiurong，LIU Ch?anyuan.Department of Psychiatry，Wuchang Hospital of Wuhan City，Wuhan 430000，China.Tel：027-51154278.

R749.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.04.002
*湖北省武漢市武昌醫(yī)院精神科（武漢 430000）

（E-mail：drliuchanyuan@163.com）

2015-10-16）