精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征事件相關(guān)電位P300研究☆

魏燕燕何永光王繼軍唐鶯瑩張?zhí)旌晷禧惾A王俊杰錢禛潁唐云翔

精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征事件相關(guān)電位P300研究☆

魏燕燕*何永光△王繼軍※唐鶯瑩※張?zhí)旌辍禧惾A※王俊杰※錢禛潁※唐云翔*

目的 探討精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征（clinical high risk of psychosis，CHR）者聽覺事件相關(guān)電位P300波幅、潛伏期以及認(rèn)知功能的特征。方法 采用Oddball范式，對36例CHR者（研究組）和35名正常對照（對照組）進(jìn)行事件相關(guān)電位P300測定，利用MATRICS成套認(rèn)知測試評估兩組被試認(rèn)知功能，中文版精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征定式訪談中精神疾病高危癥狀量表（scale of psychosis-risk symptoms，SOPS）評估CHR者臨床癥狀。結(jié)果研究組信息處理速度、注意/警覺性、工作記憶、詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決以及社會認(rèn)知等7個領(lǐng)域認(rèn)知功能得分均差于對照組（P＜0.01）。研究組Fz、Cz、Pz導(dǎo)聯(lián)P300波幅比對照組降低（P＜0.05），Pz導(dǎo)聯(lián)P300潛伏期延長（P＜0.05）。研究組Cz點(diǎn)P300潛伏期與SOPS陽性癥狀得分呈正相關(guān)（r=0.544，P=0.001），P300波幅與信息處理速度（言語流暢性）得分呈正相關(guān)（r=0.339，P=0.043）。結(jié)論CHR者認(rèn)知功能、事件相關(guān)電位P300存在異常。P300與CHR精神病癥狀、認(rèn)知缺陷存在一定的相關(guān)性，提示其在精神病風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控中的作用值得重視。

精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征 精神分裂癥 事件相關(guān)電位 P300認(rèn)知功能

【Abstract】Objective To investigate the characteristics of auditory P300 amplitude and latency and cognition in patients with clinical high-risk of psychosis（CHR）.Method Thirty six CHR（study group）and thirty five healthy controls（control group）were included.Oddball paradigm and MATRICS Consensus Cognitive Battery（MCCB）were used to record auditory P300 and to evaluate the cognition，respectively.The structured interview for psychosis-risk syndromes （SIPS）was used to evaluate the clinic symptoms of patients.Result The cognition of CHR was significantly lower than healthy controls in information processing，attention/vigilance，working memory，verbal learning，visual learning，reasoning and problem solving and social cognition（P＜0.01）.The study group showed decreased amplitude in Fz，Cz and Pz and delayed latency in Pz（P＜0.05）.P300 latency of CHR in Fz positively correlated with positive score of SOPS（r= 0.544，P=0.001），while P300 amplitude positively correlated with verbal fluency（r=0.339，P=0.043）.Conclusion Cognition and P300 is abnormal in CHR.The correlation between P300 and clinical symptoms，cognitive dysfunction reminds that we should put more attention on the role of P300 in CHR subjects.

【Key words】Clinical High-risk of Psychosis Schizophrenia Event-Related Potential P300 Cognitive function

精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征（clinical high risk of psychosis，CHR）是精神病發(fā)作前的一種狀態(tài)，CHR者具有弱化精神病性癥狀，但達(dá)不到精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，是精神分裂癥的高危人群。CHR癥狀中認(rèn)知功能損害被認(rèn)為是核心癥狀，對疾病的發(fā)展及愈后起重要作用。研究報(bào)道事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）與認(rèn)知功能具有一定關(guān)系，可以作為CHR預(yù)后的預(yù)測因素［1］。目前國內(nèi)關(guān)于CHR患者事件相關(guān)電位特征的研究較少。本研究將CHR者聽覺事件相關(guān)電位P300、認(rèn)知功能與正常對照進(jìn)行比較，并且觀察P300與CHR者認(rèn)知功能及臨床癥狀的關(guān)系。

1　對象與方法

1.1研究對象 研究組來自2012年1月至2014年5月就診于上海市精神衛(wèi)生中心心理咨詢門診的CHR者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡15～45周歲；②符合中文版精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征定式訪談（structured interview for psychisos-risk syndromes，SIPS）CHR診斷；③未接受過任何抗精神病藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神疾病史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他軀體疾病者；②育齡期婦女妊娠試驗(yàn)陽性者；③酒精依賴或其他藥物依賴者；④不配合完成研究者。共收集CHR 者36例，其中男性18例，女性18例；年齡15～37歲，平均（20.58±5.86）歲，受教育年限7～16年，平均（11.19±2.14）年。通過張貼廣告和網(wǎng)絡(luò)宣傳招募健康對照。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡15～45周歲；②無符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，DSM-Ⅳ）診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)同研究組。共收集對照35名，其中男性17名，女性18名，年齡15～33歲，平均（18.63±3.96）歲，受教育年限8～16年，平均（10.69±2.30）年。兩組年齡（t= 1.641，P=0.105）、性別（χ2=0.014，P=0.904）、受教育年限（t=0.843，P=0.337）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有被試均了解研究內(nèi)容，且簽署知情同意書。本研究經(jīng)上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2癥狀評估 采用耶魯大學(xué)PRIME研究小組［2-3］編制的SIPS工具進(jìn)行臨床評估與診斷。SIPS包括精神病高危癥狀量表（scale of psychosis-risk symptoms，SOPS）、分裂型人格障礙清單、精神病家族史問卷和總體功能評估量表。SOPS將CHR分為3個亞型：短暫間歇性精神病綜合征，弱化陽性綜合征，遺傳風(fēng)險(xiǎn)和（功能）惡化綜合征。SOPS分為陽性癥狀（P）、陰性癥狀（N）、解體癥狀（D）和一般癥狀（G）4個維度。研究證實(shí)，中文版本SOPS具有良好的信效度，可用于我國CHR者研究［4］。評估由1名經(jīng)過SIPS專業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)生完成。

1.3認(rèn)知功能評估 MATRICS公認(rèn)認(rèn)知成套測試（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）是針對精神分裂癥認(rèn)知功能評估的成套測驗(yàn)，共9個項(xiàng)目，反映信息處理速度、注意/警覺性、工作記憶、詞語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決能力及社會認(rèn)知7個領(lǐng)域認(rèn)知功能。由1名經(jīng)過MCCB工具專業(yè)培訓(xùn)的專職人員對兩組被試進(jìn)行認(rèn)知功能評估，使用經(jīng)過年齡校正的標(biāo)準(zhǔn)分T分進(jìn)行分析。

1.4事件相關(guān)電位測定 采用聽覺Oddball實(shí)驗(yàn)范式對所有被試進(jìn)行ERP測定。被試佩戴耳機(jī)，刺激通過雙耳給聲。測試包括50個靶刺激和200個非靶刺激，靶刺激為1500 Hz純音，概率為20%，非靶刺激為1000 Hz純音，概率為80%。刺激呈現(xiàn)時間均為50 ms，刺激間隔為500 ms、1000 ms、1500 ms隨機(jī)，兩種刺激以隨機(jī)順序呈現(xiàn)，被試的任務(wù)為默數(shù)靶刺激出現(xiàn)次數(shù)。被試正式測試前試聽聲音以區(qū)分靶刺激和非靶刺激，實(shí)驗(yàn)過程中取坐位，無明顯體動，保持睜眼清醒狀態(tài)。

按照國際腦電10/20系統(tǒng)，采用64導(dǎo)電極帽，由專業(yè)的實(shí)驗(yàn)人員在密閉、隔音的實(shí)驗(yàn)室完成數(shù)據(jù)采集。參考電極置于FCz，前額正中Fpz接地，電極間阻抗＜5 kΩ，采樣率1000 Hz，帶寬0.01～200 Hz。數(shù)據(jù)分析濾波選擇0.5～40 Hz，限波50 Hz，以刺激前200 ms和刺激后800 ms進(jìn)行分段，基線校正時間為刺激前200 ms，對波幅＞100μV的信號作偽跡去除。P300為刺激呈現(xiàn)后280～450 ms內(nèi)最大正向波。選擇Fz、Cz、Pz點(diǎn)P300波幅和潛伏期進(jìn)行分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。為排除注意力不集中造成偏倚，采用χ2檢驗(yàn)比較兩組在Oddball實(shí)驗(yàn)中計(jì)數(shù)正確率。P300波幅、潛伏期及認(rèn)知功能測驗(yàn)得分符合正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。研究組P300波幅、潛伏期與SOPS評分及認(rèn)知功能之間的相關(guān)關(guān)系用Pearson線性相關(guān)分析，為減少Ⅰ類錯誤，且Cz點(diǎn)P300可以代表Fz和Pz點(diǎn)，僅選擇Cz點(diǎn)P300進(jìn)行相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1癥狀評分及認(rèn)知功能情況 研究組SOPS陽性癥狀評分為（8.92±3.32），陰性癥狀評分（14.47± 5.48），解體癥狀評分（6.67±3.09），一般性癥狀評分（8.53±2.58）。與對照組相比，研究組認(rèn)知功能7個領(lǐng)域的測驗(yàn)得分均降低（P＜0.05）。見表1。

表1研究組與對照組認(rèn)知功能測驗(yàn)得分（±s）

表1研究組與對照組認(rèn)知功能測驗(yàn)得分（±s）

1）與對照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05。

組別研究組對照組社會認(rèn)知35.83±5.171）40.44±6.10 n 36 35信息處理速度51.89±8.971）61.80±7.19注意警覺性51.33±8.951）57.85±6.60工作記憶46.42±10.971）53.37±9.51詞語學(xué)習(xí)48.08±9.631）56.89±5.93視覺學(xué)習(xí)48.08±9.631）60.83±5.17推理和問題解決54.86±9.911）62.63±5.83

2.2 P300波幅與潛伏期 研究組和對照組正確率分別為81%和83%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＜0.001，P＞0.999）。與對照組相比，研究組Fz（t=-3.212，P=0.002）、Cz（t=-3.926，P＜0.001）、Pz（t=-4.391，P＜0.001）點(diǎn)P300波幅降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Pz 點(diǎn)P300潛伏期延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.137，P=0.003），F(xiàn)z、Cz點(diǎn)P300潛伏期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2研究組與對照組Fz、Cz、Pz點(diǎn)P300波幅與潛伏期（±s）

表2研究組與對照組Fz、Cz、Pz點(diǎn)P300波幅與潛伏期（±s）

1）與研究組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01

組別研究組對照組n P300波幅P300潛伏期36 35 Fz點(diǎn)4.16±6.241）9.82±8.47 Cz點(diǎn)7.33±6.801）14.50±8.51 Pz點(diǎn)9.60±5.971）17.07±8.22 Fz點(diǎn)363.25±44.84 350.17±20.81 Cz點(diǎn)369.83±52.32 353.40±29.77 Pz點(diǎn)382.61±43.871）353.66±32.97

2.3研究組Cz點(diǎn)P300與癥狀及認(rèn)知功能的相關(guān)性 CHR者Cz點(diǎn)P300潛伏期與SOPS陽性癥狀維度得分呈正相關(guān)（r=0.544，P=0.001），P300波幅與SOPS評分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。P300波幅與信息處理速度呈正相關(guān)（r=0.339，P=0.043），而P300潛伏期與認(rèn)知功能相關(guān)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

有研究報(bào)道任務(wù)難度是影響P300波形的一個因素［5］，本研究中兩組在Oddball實(shí)驗(yàn)任務(wù)中計(jì)數(shù)正確率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可以認(rèn)為任務(wù)難度對兩組被試是一樣的，排除任務(wù)難度對P300的影響。關(guān)于慢性精神分裂癥的研究發(fā)現(xiàn)，慢性精神分裂癥患者P300波幅降低，潛伏期延長［6-7］。Meta分析也證實(shí)，首發(fā)精神分裂癥患者P300波幅降低，潛伏期延長［5］。近來對CHR者的研究發(fā)現(xiàn)，CHR者P300波幅降低、潛伏期延長［8］，且隨病程的發(fā)展，P300異常更嚴(yán)重［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，相對于正常對照，CHR者P300波幅降低，與既往報(bào)道一致。而本研究中僅發(fā)現(xiàn)Fz點(diǎn)P300潛伏期延長，這可能與研究樣本量較小有關(guān)，且納入的CHR者癥狀較輕，因此其他點(diǎn)P300潛伏期與對照的差異未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)。事件相關(guān)電位P300作為大腦認(rèn)知及心理狀態(tài)的研究指標(biāo)，反映注意/警覺、工作記憶、執(zhí)行功能等多項(xiàng)認(rèn)知功能。既往對首發(fā)精神分裂癥的研究發(fā)現(xiàn)P300波幅與視覺記憶呈正相關(guān)［10］，本研發(fā)現(xiàn)P300波幅與信息處理速度呈正相關(guān)，與既往研究結(jié)果不完全一致，可能與納入的樣本不同有關(guān)，本研究對象為CHR者，而既往研究的對象為未服藥的精神分裂癥患者［10］。而本研究中P300與其他認(rèn)知功能得分不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性的原因可能為樣本量較小，且納入的患者均需自愿參加研究，配合完成各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，一些癥狀嚴(yán)重的患者由于不能配合完成研究而被排除，因此入組患者的癥狀較輕，影響了P300與認(rèn)知功能得分之間的相關(guān)性。

有研究報(bào)道精神分裂癥臨床癥狀與認(rèn)知功能相關(guān)［11］，且回歸分析發(fā)現(xiàn)P300是區(qū)分慢性精神分裂癥、首發(fā)精神分裂癥及CHR的一個獨(dú)立因素［12］。而本研究中CHR者P300潛伏期與SOPS評分陽性癥狀呈正相關(guān)，而CHR的診斷主要與陽性癥狀評分有關(guān)，該結(jié)果與既往研究發(fā)現(xiàn)基本一致［11-12］。

本研究立足于研究CHR者的認(rèn)知功能，是目前科研的熱點(diǎn)和重點(diǎn)；樣本來自全國最大的一所心理咨詢機(jī)構(gòu)，具有一定的代表性；研究采用經(jīng)典的Oddball范式測定事件相關(guān)電位P300，技術(shù)成熟。綜上，本研究結(jié)果較可靠。但是，本研究仍存在一定的局限性，如未設(shè)立首發(fā)和慢性精神分裂癥對照組，不能觀察不同病程階段P300特征。國外研究報(bào)道CHR患者2年精神分裂癥轉(zhuǎn)化率為30%［13］，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)其2年轉(zhuǎn)化率為26.4%［14］，由此可見大部分CHR者未轉(zhuǎn)化為精神分裂癥。多中心的隨訪研究提示聽覺事件相關(guān)電位P300可以作為CHR轉(zhuǎn)化為精神分裂癥的生物標(biāo)記［15］，認(rèn)知功能是CHR轉(zhuǎn)化預(yù)測模型的重要因素［16-17］。本研究僅是一個小樣本的橫斷面研究，難以探討CHR者的轉(zhuǎn)歸。因此，更大樣本量的縱向隨訪研究來觀察P300在精神分裂癥發(fā)展過程中的作用以及CHR轉(zhuǎn)化的生物學(xué)標(biāo)記將更有臨床價(jià)值。

［1］KIM M，LEE TY，LEE S，et al.Auditory P300 as a predictor of short-term prognosis in subjects at clinical high risk for psychosis［J］.Schizophr Res，2015，165（2-3）：138-144.

［2］MILLER TJ，MCGLASHAN TH，ROSEN JL，et al.Prodromal assessment with the structured interview for prodromal syndromes and the scale of prodromal symptoms：predictive validity，interrater reliability，and training to reliability［J］.Schizophr Bull，2003，29（4）：703-715.

［3］OLSEN KA，ROSENBAUM B.Prospective investigations of the prodromal state of schizophrenia：assessment instruments［J］. Acta Psychiatr Scand，2006，113（4）：273-282.

［4］鄭麗娜，王繼軍，張?zhí)旌?，?中文版精神病高危癥狀量表的信度和效度［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，2012，26（8）：571-576.

［5］QIU YQ，TANG YX，CHAN RC，et al.P300 aberration in first-episode schizophrenia patients：a meta-analysis［J］.PLoS One，2014，9（6）：e97794.

［6］沈珊弘，汪琳彬.首發(fā)精神分裂癥患者事件相關(guān)電位P300分析［J］.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2012，24（6）：684-686.

［7］SHIN YW，KRISHNAN G，HETRICK WP，et al.Increased temporal variability of auditory event-related potentials in schizophrenia and Schizotypal Personality Disorder［J］.Schizophr Res，2010，124（1-3）：110-118.

［8］MONDRAGóN-MAYA A，SOLíS-VIVANCO R，LEóN-ORTIZ P，et al.Reduced P3a amplitudes in antipsychotic naive first-episode psychosis patients and individuals at clinical high-risk for psychosis［J］.J Psychiatr Res，2013，47（6）：755-761.

［9］CANNON TD.Brain biomarkers of vulnerability and progression to psychosis［J］.Schizophr Bull，2015.［2015-12-9］.http：// www.ncbi.nlm.nih.gov/pub med/26656880.

［10］CHANG WH，CHEN KC，YANG YK，et al.Association between auditory P300，psychopathology，and memory function in drug-naive schizophrenia［J］.Kaohsiung J Med Sci，2014，30 （3）：133-138.

［11］曹陽，康傳媛，萬帥，等.兒童青少年期起病精神分裂癥患者的臨床特征與認(rèn)知功能的關(guān)系［J］.中國當(dāng)代兒科雜志，2015，17（4）：379-383.

［12］DEL RE EC，BERGEN SE，MESHOLAM-GATELY RI，et al. Analysis of schizophrenia-related genes and electrophysiological measures reveals ZNF804A association with amplitude of P300b elicited by novel sounds［J］.Transl Psychiatry，2014，4（1）：1-9.

［13］SCHLOSSER DA，JACOBSON S，CHEN Q，et al.Recovery from an at-risk state：clinical and functional outcomes of putatively prodromal youth who do not develop psychosis［J］. Schizophr Bull，2012，38（6）：1225-1233.

［14］ZHANG T，LI H，WOODBERRY KA，et al.Prodromal psychosis detection in a counseling center population in China：an epidemiological and clinical study［J］.Schizophr Res，2014，152 （2-3）：391-399.

［15］TURETSKY BI，DRESS EM，BRAFF DL，et al.The utility of P300 as a schizophrenia endophenotype and predictive biomarker：clinical and socio-demographic modulators in COGS-2［J］. Schizophr Res，2015，163（1-3）：53-62.

［16］ADDINGTON J，BARBATO M.The role of cognitive functioning in the outcome of those at clinical high risk for developing psychosis［J］.Epidemiol Psychiatr Sci，2012，21（4）：335-342.

［17］陳映梅，張?zhí)旌?，王繼軍，等.精神病前驅(qū)期綜合征的轉(zhuǎn)化結(jié)局［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2014，40（9）：565-568.

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

A study of event-related potential P300 in subjects with clinical high risk of psychosis.

WEI Yanyan，HEYongguang，WANG Jijun，TANG Yingying，ZHANG Tianhong，XU Lihua，WANG Junjie，QIAN Zhenying，TANG Yunxiang.Department of medical psychology，F(xiàn)aculty of Mental Health，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China.Tel：021-81871684.

R749.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.03.009
☆國家自然科學(xué)基金（編號：81372122，81171267，81361120403）；上海市科委醫(yī)學(xué)引導(dǎo)類項(xiàng)目（編號：14411961400）；上海衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)適宜技術(shù)推廣項(xiàng)目（編號：2013SY003）；上海市精神疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，國家臨床重點(diǎn)?？?上海市精神衛(wèi)生中心（編號：衛(wèi)生部醫(yī)政司2011-873）；上海市精神衛(wèi)生中心院級國際合作項(xiàng)目（編號：2013-YJGJ-05）
*第二軍醫(yī)大學(xué)心理與精神衛(wèi)生學(xué)系醫(yī)學(xué)心理學(xué)教研室（上海 200433）
△上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心
※上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心腦電影像室

（E-mail：tangyun7633@sina.com）

2015-10-28）