氟胞嘧啶 兩性霉素B脂質(zhì)體 伊曲康唑聯(lián)合治療隱球菌性腦膜炎80例臨床分析

盧蘇梅　李　聰(通訊作者)　馮憲真　徐仲卿　許　敏

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院　1)神經(jīng)內(nèi)科　2)急診內(nèi)科　上海　200336

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氟胞嘧啶 兩性霉素B脂質(zhì)體 伊曲康唑聯(lián)合治療隱球菌性腦膜炎80例臨床分析

盧蘇梅1)李聰2)(通訊作者)馮憲真2)徐仲卿1)許敏1)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院1)神經(jīng)內(nèi)科2)急診內(nèi)科上海200336

【摘要】目的觀察氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑聯(lián)合治療隱球菌性腦膜炎中的臨床效果。方法80例隱球菌性腦膜炎患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組采用兩性霉素B脂質(zhì)體+氟康唑+氟胞嘧啶治療，觀察組采用兩性霉素B脂質(zhì)體+伊曲康唑+氟胞嘧啶治療。比較2組治療效果及治療前后腦脊液壓力、生化改善情況，觀察治療前后腦脊液真菌培養(yǎng)陽性率改善情況。結(jié)果觀察組總有效率達(dá)85%，顯著高于對(duì)照組的65%(P<0.05)。觀察組治療后腦脊液壓力、腦脊液蛋白顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組治療后腦脊液真菌培養(yǎng)陽性率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論采用氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑聯(lián)合治療隱球菌性腦膜炎，臨床效果優(yōu)于低劑量?jī)尚悦顾?氟康唑+氟胞嘧啶組，腦脊液培養(yǎng)、腦脊液生化結(jié)果改善更顯著。

【關(guān)鍵詞】隱球菌性腦膜炎；氟胞嘧啶；兩性霉素B脂質(zhì)體；伊曲康唑

隱球菌性腦膜炎是指由新型隱球菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性/亞急性深部真菌感染[1]。近年來，隨著器官移植、骨髓移植、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等的廣泛應(yīng)用，獲得性免疫缺陷綜合征發(fā)病時(shí)增加，隱球菌性腦膜炎發(fā)病率也呈顯著上升趨勢(shì)[2]?；颊叱Ｒ娕R床癥狀為發(fā)熱、頭痛、嘔吐等，診斷、治療不及時(shí)可危及患者生命[3]。本研究選擇我院2010-04—2014-04收治的80例隱球菌性腦膜炎患者為研究對(duì)象，觀察氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑聯(lián)合治療的臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1．1一般資料本組80例隱球菌性腦膜炎，入院時(shí)均符合隱球菌性腦膜炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)本院臨床倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：有明顯腦膜炎臨床癥狀、體征，腦脊液墨汁染色提示有隱球菌或腦脊液培養(yǎng)檢出隱球菌。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：合并艾滋病病毒感染患者，氣管抑制患者，膽紅素大于正常值上限2倍及以上者，谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限5倍以上者，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109L-1者，血小板計(jì)數(shù)<30×109L-1者。采用計(jì)算器隨機(jī)數(shù)字法將80例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各40例。對(duì)照組男24例，女16例，年齡18～60(39.2±4.2)歲；觀察組男23例，女17例，年齡20～60(39.5±4.1)歲。2組性別、年齡等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1．2臨床表現(xiàn)80例患者均伴頭痛、發(fā)熱癥狀，57例伴惡心、嘔吐，71例可見頸部抵抗感，67例腦膜刺激征陽性，10例腦神經(jīng)受牽連。實(shí)驗(yàn)室輔助檢查顱內(nèi)壓(298.8±55.2)mmHg，腦脊液生化檢查糖定量(2.42±0.08)mmol/L，蛋白定量(975.2±80.5)mg/L，氯化物定量(116.1±30.4)mmol/L。頭顱CT/MRI檢查可見腦室擴(kuò)張65例，15例無明顯異常。

1．3治療方法對(duì)照組采用兩性霉素B脂質(zhì)體+氟康唑+氟胞嘧啶治療，兩性霉素B脂質(zhì)體初始劑量為0.02 mg/(kg·d)，根據(jù)患者耐受情況，逐漸增加至0.5 mg/(kg·d)，與地塞米松2 mg一起溶于5%葡萄糖溶液500 mL中靜滴；氟康唑第1天給予200 mg+5%葡萄糖溶液500 mL靜滴，q12h，第2天起調(diào)整劑量至200 mg靜滴，1次/d；氟胞嘧啶2 500 mg靜滴，q8h。

觀察組采用兩性霉素B脂質(zhì)體+伊曲康唑+氟胞嘧啶治療。兩性霉素初始劑量為5 mg，第2天 10 mg，第3天 20 mg，第4天30 mg，第5天 40 mg，第6天 50 mg，與地塞米松2 mg一起溶于5%葡萄糖溶液500 mL中靜滴；伊曲康唑第1天500 mg靜滴，q12h，第2天開始調(diào)整劑量至250 mg靜滴，1次/d；氟胞嘧啶2 500 mg靜滴，q8h。

1．4觀察內(nèi)容觀察治療前及治療后4周時(shí)腦脊液壓力，腦脊液隱球菌培養(yǎng)及腦脊液生化改善情況，觀察患者臨床癥狀、體征改善情況。參考胡微微等[7]療效標(biāo)準(zhǔn)判定治療效果：治療后，患者臨床癥狀消失，腦脊液常規(guī)生化檢查結(jié)果恢復(fù)正常，連續(xù)3次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)未見隱球菌為治愈；治療后，患者臨床癥狀、體征顯著改善，腦脊液生化檢查及腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果偶呈陽性為好轉(zhuǎn)；治療后，患者臨床癥狀、體征未見明顯改善甚至加重為無效。

2結(jié)果

2．12組療效比較觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2．22組治療前后腦脊液生化檢查結(jié)果比較2組治療前腦脊液壓力、腦脊液蛋白、腦脊液糖、腦脊液氯差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療后腦脊液壓力、腦脊液蛋白顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1　2組療效比較　[n(%)]

表2　2組治療前后腦脊液生化檢查結(jié)果比較±s)

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05

2．32組治療前后腦脊液真菌培養(yǎng)結(jié)果比較2組治療前腦脊液真菌培養(yǎng)陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療后陽性率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性率比較　[n(%)]

3討論

流行病學(xué)資料顯示[8-10]，我國(guó)隱球菌性腦膜炎發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，以非器官移植、非艾滋病患者為主。多繼發(fā)于慢性疾病/免疫缺陷病，病死率高達(dá)42.7%，嚴(yán)重威脅患者生命健康。本組隱球菌性腦膜炎患者中，均可見頭痛、發(fā)熱臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者有顱內(nèi)壓升高引起的惡心、嘔吐癥狀，行腰穿取腦脊液做墨汁染色、真菌培養(yǎng)均可見隱球菌，即診斷為隱球菌性腦膜炎。

隱球菌性腦膜炎腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，部分患者可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，可見隱球菌，部分患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。隱球菌顯微鏡下大小可為針尖狀或巨大圓形不等，折光性介于白細(xì)胞與紅細(xì)胞之間，需有豐富腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師仔細(xì)辨別，并經(jīng)收集腦脊液離心后沉淀，行墨汁染色即可觀察到透亮，有莢膜的隱球菌，可于早期診斷為隱球菌性腦膜炎。而腦脊液培養(yǎng)所需時(shí)間通常在3 d左右，不利于隱球菌性腦膜炎的及時(shí)治療。本組所有患者均于疾病早期行腦脊液細(xì)胞學(xué)及墨汁染色高度懷疑為隱球菌性腦膜炎，經(jīng)腦脊液真菌培養(yǎng)后進(jìn)一步確診。

目前早期確診后國(guó)內(nèi)外首選誘導(dǎo)治療方案：兩性霉素B脂質(zhì)體+氟胞嘧啶，治療效果尚可，但在治療過程中部分患者可出現(xiàn)肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等并發(fā)癥[11]，故本研究考慮采用從低劑量開始，逐漸加量，及采用聯(lián)合用藥方式減少不良反應(yīng)。氟胞嘧啶可抑制真菌嘧啶代謝，抑制核糖核酸、蛋白質(zhì)合成，但單藥治療易產(chǎn)生耐藥性，臨床多主張聯(lián)合治療。兩性霉素B脂質(zhì)體可增加對(duì)真菌細(xì)胞膜麥角固醇的親和力，降低對(duì)人細(xì)胞膜膽固醇親和力，從而提高抗真菌活性，降低對(duì)宿主氣管的損害，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。伊曲康唑?yàn)檫x擇性抑制真菌細(xì)胞色素P450依賴的羊毛甾醇14-脫甲基酶活性，引起14-甲基甾醇聚積，抑制真菌麥角固醇合成，損傷真菌細(xì)胞膜，從而引起真菌死亡[12-15]。

本研究表明，采用氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑聯(lián)合治療隱球菌性腦膜炎，臨床效果優(yōu)于低劑量?jī)尚悦顾?氟康唑+氟胞嘧啶組，腦脊液培養(yǎng)、腦脊液生化結(jié)果改善更顯著。但本組尚缺乏對(duì)不良反應(yīng)的觀察，后期需搜集上述患者不良反應(yīng)情況及隨訪情況，以更系統(tǒng)評(píng)價(jià)治療效果及安全性。

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(收稿2015-06-23)

【中圖分類號(hào)】R512.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)15-0072-02