云南漢族人群脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性與宮頸癌的相關(guān)性*

張　禹， 嚴(yán)志凌， 史　荔， 楊宏英， 楊家方， 俞建昆， 張新文， 劉舒媛， 李傳印， 姚宇峰**

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所， 云南 昆明　650118； 2.云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 云南 昆明　650118； 3.昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院， 云南 昆明　650106)

?

·基礎(chǔ)研究·

云南漢族人群脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性與宮頸癌的相關(guān)性*

張禹1，2， 嚴(yán)志凌3， 史荔1,2， 楊宏英3， 楊家方1，2， 俞建昆1,2， 張新文1,2， 劉舒媛1,2， 李傳印1，2， 姚宇峰1,2**

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所， 云南 昆明650118； 2.云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 云南 昆明650118； 3.昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院， 云南 昆明650106)

[摘要]目的： 探討脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)單核苷酸多態(tài)(SNP)與宮頸癌的相關(guān)性。方法： 選取云南地區(qū)漢族女性人群中宮頸癌患者395例組為癌癥組、癌前病變者131例為癌前病變組，正常健康體檢者685例作為對(duì)照組，采用TaqMan探針基因分型方法對(duì)3組人群外周血DNA中脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)的3個(gè)SNP位點(diǎn)rs266730(G>A)、rs266729(C>G)和rs16861194(A>G)進(jìn)行基因分型，并構(gòu)建單倍型，評(píng)估上述3個(gè)SNP位點(diǎn)及單倍型與宮頸癌的相關(guān)性。結(jié)果： 癌癥組、癌前病變組及對(duì)照組間脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)的3個(gè)SNP位點(diǎn)rs266730(G>A)、rs266729(C>G)和rs16861194(A>G)的基因頻率和等位基因頻率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； rs266730(G>A)、rs266729(C>G)和rs16861194(A>G)構(gòu)建的單倍型頻率在癌癥組、癌前病變組和對(duì)照組中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論： 在云南漢族女性群體中，脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)的rs266730(G>A)、rs266729(C>G)和rs16861194(A>G)3個(gè)SNP位點(diǎn)多態(tài)性與宮頸癌的發(fā)生無(wú)關(guān)。

[關(guān)鍵詞]宮頸腫瘤； 癌前狀態(tài)； 多態(tài)性，單核苷酸； 基因型； 脂聯(lián)素

女性腫瘤中宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，每年約有超過(guò)500 000的新發(fā)病例，病死率為50.36%，有近90%的宮頸癌發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，而中國(guó)每年約有13.5萬(wàn)新發(fā)病例，占世界新發(fā)病例的30%[1]?，F(xiàn)已證實(shí)許多單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP) 位點(diǎn)可能會(huì)引起基因功能的改變，與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。脂聯(lián)素是一種主要由白色脂肪組織分泌的多肽類激素，與代謝密切相關(guān)，可抑制炎癥因子的產(chǎn)生，對(duì)抗氧化應(yīng)激，從而阻止惡性腫瘤的進(jìn)展[3]。研究表明體內(nèi)循環(huán)脂聯(lián)素水平與結(jié)直腸癌[4]、胃癌[5]、乳腺癌[6]、前列腺癌[7-8]等癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)存在負(fù)相關(guān)。Harak和Vasseur等[9-10]對(duì)在日本和法國(guó)人群檢測(cè)脂聯(lián)素基因組時(shí)發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)有三個(gè)高頻的SNP位點(diǎn)分別為-11426A>G(rs16861194)、-11391G>A(rs17200539)和-11377C>G(rs266729)。Laumen 等[11]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)的SNP-11426A>G(rs16861194)和-11377C>G(rs266729)可以調(diào)控啟動(dòng)子的活性，這些變異會(huì)影響脂聯(lián)素水平，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，云南漢族人群脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)位點(diǎn)-11426A>G(rs16861194)、-11377C>G(rs266729)和-12140G>A(rs266730)的變異頻率均大于1%。有研究報(bào)道肺癌患者中rs266730(G>A)的分布與正常人存在差異，A基因是肺癌的保護(hù)性基因[12]。本研究選取脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)3個(gè)SNP位點(diǎn)rs266730(G>A)、rs266729(C>G)和rs16861194(A>G)進(jìn)行基因分型及單倍型構(gòu)建，以正常人群作為對(duì)照，對(duì)癌前病變與宮頸癌患者進(jìn)行分層分析，探討脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)SNP位點(diǎn)在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的作用。

1材料與方法

1.1標(biāo)本來(lái)源

根據(jù)“知情同意”原則，隨機(jī)選取2012年10月～2016年2月住院確診為宮頸癌患者及癌前病變患者526例作為病例組。宮頸癌患者395例作為癌癥組，鱗癌344例，腺癌46例，鱗腺癌5例；癌前病變患者131例作為癌前病變組。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《臨床診療指南-婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè)》，年齡30～75歲，采用FIGO分期系統(tǒng)對(duì)宮頸癌進(jìn)行臨床分期。排除術(shù)前接受放化療等抗腫瘤治療的病例，排除患有其他惡性腫瘤或合并心血管疾病、糖尿病、肝炎、腎病等疾病的患者及資料不全者。2013年10月～2015年10月685例正常體檢者作為對(duì)照組，30～75歲，HPV檢測(cè)為陰性無(wú)宮頸病變的健康女性。病例組與對(duì)照組年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.557，P>0.05)。所有被檢者均為居住于云南地區(qū)，彼此無(wú)血緣關(guān)系的漢族個(gè)體。

1.2方法

1.2.1基因組DNA提取采集所有被檢者空腹靜脈血5 mL，用EDTA 或肝素抗凝，使用QIAGEN血基因組DNA 小量試劑盒提取DNA，并以超微量紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(ND-2000，美國(guó)ThermoScientific公司)檢測(cè)DNA的濃度和純度。

1.2.2標(biāo)準(zhǔn)品以3個(gè)已知基因型(野生純合子、突變純合子、雜合子)的樣品作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照(均為本課題組經(jīng)基因測(cè)序樣本驗(yàn)證)，SNP-rs266730(G>A)樣本的野生純合子、突變純合子、雜合子的基因型分別是GG、AA及AG， rs266729(C>G)為CC、GG及CG ，rs16861194為(A>G)AA、GG及AG。在每次進(jìn)行TaqMan探針熒光定量PCR檢測(cè)SNP位點(diǎn)的基因分型時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照樣品與待分型樣品統(tǒng)一進(jìn)行檢測(cè)并分型。

1.2.3基因分型檢測(cè)采用TaqMan探針熒光定量PCR方法檢測(cè)SNP位點(diǎn)的基因分型(羅氏LightCycler 480 實(shí)時(shí)熒光定量PCR 儀)，TaqMan探針、引物和SNP分型試劑(TaqMan Genotyping Master Mix)均購(gòu)自美國(guó)ABI公司，針對(duì)每個(gè)SNP 位點(diǎn)所設(shè)計(jì)的2 條探針?lè)謩e用VIC 和FAM 熒光標(biāo)記。rs266730(G>A)、rs266729(C>G)及rs16861194(A>G)引物序列根據(jù)在美國(guó)ABI公司網(wǎng)站(http://www.appliedbiosystems.com)的ID號(hào)(AHZAH26、 C_2412786_10及C_33187775_10)合成。PCR 反應(yīng)體積為10 μL，反應(yīng)條件95 ℃預(yù)變性10 min，92 ℃變性15 s、60 ℃退火1 min，共40 個(gè)循環(huán)，40 ℃長(zhǎng)延伸5 min。以3 個(gè)已知基因型的標(biāo)準(zhǔn)樣品作為對(duì)照。結(jié)果采用羅氏LightCycler 480 基因分型軟件(LCS480 1.5.1.62)進(jìn)行分析和基因分型。對(duì)部分TaqMan 分型結(jié)果進(jìn)行測(cè)序驗(yàn)證。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)樣品的代表性。對(duì)照組和病例組年齡采用t檢驗(yàn)，癌癥組、癌前病變組和對(duì)照組性別差異以及脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)SNP 位點(diǎn)基因型和等位基因頻率差異采用χ2檢驗(yàn)。SHEsis 軟件程序計(jì)算連鎖不平衡，用D＇表示，D＇值為0時(shí)，連鎖完全平衡；D＇值為1 時(shí)，連鎖完全不平衡；D＇>0.8時(shí)，認(rèn)為存在連鎖。構(gòu)建脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)域的3個(gè)SNP位點(diǎn)的單倍型[13-14]，并用χ2檢驗(yàn)檢測(cè)單倍型頻率在癌癥組、癌前病變組與對(duì)照組之間的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1脂聯(lián)素基因SNPs 位點(diǎn)的等位基因與基因型頻率

Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)結(jié)果表明，脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)3個(gè)SNP 位點(diǎn)在病例組和對(duì)照組中的基因型分布全部符合Hardy-Weinberg平衡(表1)，提示所用樣本具有群體代表性。癌癥組、癌前病變組和對(duì)照組中rs266730(G>A)、rs266729(C>G)及rs16861194(A>G)3個(gè)SNPs等位基因分別以G、C及 A為主，基因型以GG、CC 及AA為主；脂聯(lián)素基因3個(gè)SNPs 位點(diǎn)等位基因和基因型頻率在癌癥組、癌前病變組和對(duì)照組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；見(jiàn)表2。

2.2脂聯(lián)素基因SNPs 位點(diǎn)連鎖不平衡檢測(cè)

連鎖不平衡分析顯示，癌癥組與對(duì)照組比較，rs266729(C>G)與rs266730(G>A)、rs266729(C>G)與rs16861194(A>G)間存在強(qiáng)連鎖(D’=0.870、0.903)，rs266730(G>A)與rs16861194(A>G)關(guān)聯(lián)不明顯(D′=0.665)；在癌癥組與癌前病變組的比較中，rs266729(C>G)與rs266730(G>A)、rs266729(C>G)與rs16861194(A>G)及rs266730(G>A)與rs16861194(A>G)間存在強(qiáng)連鎖(D’=0.906、0.822、0.803)；癌前病變組與對(duì)照組比較，rs266729(C>G)與rs266730(G>A)、 rs266729(C>G)與rs16861194(A>G)存在強(qiáng)連鎖(D’= 0.901、0.999)，rs266730(G>A)與rs16861194(A>G)關(guān)聯(lián)不明顯(D’=0.668)。

表1　病例組與對(duì)照組本3個(gè)SNP位點(diǎn)Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)

表2　癌癥組、癌前病變組和對(duì)照組脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)3個(gè)SNP位點(diǎn)的基因頻率及等位基因頻率分布

2.3脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)SNPs位點(diǎn)單倍型構(gòu)建及頻率

根據(jù)連鎖不平衡結(jié)果構(gòu)建脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)3個(gè)SNP位點(diǎn)的單倍型。構(gòu)建單倍型是僅選擇強(qiáng)連鎖的SNP位點(diǎn)進(jìn)行構(gòu)建，結(jié)果顯示，構(gòu)建的單倍型頻率在癌癥組、癌前病變組和對(duì)照組中的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3和表4。

表3　構(gòu)建的脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)3個(gè)SNP位點(diǎn)的單倍型在癌癥組與癌前病變組中的分布

(1)代表群體單倍型出現(xiàn)頻率<3%時(shí)，不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

表4　脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)3個(gè)SNP位點(diǎn)單倍型在癌癥組和癌前病變組的分布

(1)群體單倍型出現(xiàn)頻率<3%時(shí)，不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

3討論

宮頸癌的發(fā)生發(fā)展與高危型HPV感染密不可分。然而，盡管95%以上的宮頸癌患者中均發(fā)現(xiàn)了HPV病毒的癌蛋白表達(dá)，但不是每一個(gè)感染高危型HPV的患者均發(fā)展為宮頸癌。宮頸癌的發(fā)生除與外部環(huán)境有關(guān)，宿主自身的遺傳背景對(duì)宮頸癌的發(fā)生發(fā)展也起著重要的作用。研究表明，血漿脂聯(lián)素水平與一些惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[15]。腫瘤患者血漿脂聯(lián)素水平偏低，并且腫瘤細(xì)胞表達(dá)脂聯(lián)素受體，脂聯(lián)素與腫瘤的發(fā)生存在某種聯(lián)系[16]。脂聯(lián)素可與脂聯(lián)素受體結(jié)合，并激活受體和下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。脂聯(lián)素還可以選擇性地抑制多種促有絲分裂因子(如血小板衍生生長(zhǎng)因子BB、堿性成纖維生長(zhǎng)因子等)來(lái)抑制腫瘤的增殖[17]。直接作用于腫瘤細(xì)胞，或者通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，可抑制血管生成[18-19]。血清脂聯(lián)素水平與惡性腫瘤密切相關(guān)。脂聯(lián)素基因在轉(zhuǎn)錄水平上受到多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，可通過(guò)其啟動(dòng)子區(qū)的順式作用元件或第一個(gè)內(nèi)含子區(qū)而調(diào)控脂聯(lián)素基因的表達(dá)[11, 20]。推測(cè)位于脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)域的SNP可能影響脂聯(lián)素基因的表達(dá)。近年來(lái)，大量的研究證明脂聯(lián)素基因SNP與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。Preet K.Dhillon等[7]在美國(guó)男性中檢測(cè)了13個(gè)脂聯(lián)素基因SNP位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因SNP位點(diǎn)rs266729、rs182052、rs822391及rs2082940與前列腺癌的發(fā)生相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)SNP位點(diǎn)與血漿脂聯(lián)素水平相關(guān)。在中國(guó)漢族男性中，脂聯(lián)素的3個(gè)SNP(rs3774262、rs266729和rs182052)，除rs3774262與前列腺癌的發(fā)生(P=0.04)及血漿脂聯(lián)素水平密切相關(guān)外，rs266729和rs182052與前列腺癌的發(fā)生和血漿脂聯(lián)素水平無(wú)關(guān)[8]。課題組前期研究證實(shí)肺癌組織中脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)的SNP-rs266730G>A的A基因是肺癌的保護(hù)性基因[12]。本研究應(yīng)用Taqman assay進(jìn)行基因分型，研究脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)域的SNPs與宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在云南漢族女性人群中，脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)SNP-rs266729(C>G)、rs266730(G>A)和rs16861194(A>G)基因頻率及等位基因頻率與宮頸癌發(fā)生無(wú)關(guān)(P>0.05)。原因可能為上述三個(gè)SNP在不同個(gè)體的單倍型組合并未影響到轉(zhuǎn)錄因子與脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子的結(jié)合能力，進(jìn)而未影響脂聯(lián)素基因的表達(dá)，也可能是在云南漢族的遺傳背景下，上述3個(gè)SNP在云南漢族女性人群中的遺傳易感性相同，或相同的SNP位點(diǎn)對(duì)于不同的癌癥類型的作用不盡相同。

綜上所述，在云南漢族群體中，脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)SNP-rs266729C>G、rs266730G>A和rs16861194A>G與宮頸癌的發(fā)生無(wú)關(guān)。課題組將進(jìn)一步對(duì)宮頸癌患者的血清脂聯(lián)素水平進(jìn)行測(cè)量，完成從脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子區(qū)SNP到血清脂聯(lián)素水平再到宮頸癌發(fā)生發(fā)展的研究，從各方面驗(yàn)證脂聯(lián)素與宮頸癌發(fā)生發(fā)展的聯(lián)系。為宮頸癌的早期診斷尋找重要的分子靶標(biāo)，也為宮頸癌的早發(fā)現(xiàn)和早治療提供依據(jù)。

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(2016-03-15收稿，2016-05-26修回)

中文編輯： 吳昌學(xué)； 英文編輯： 劉華

*基金項(xiàng)目]國(guó)家自然基金項(xiàng)目(31270030； 81573206); 協(xié)和青年基金(3332015149); 云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項(xiàng)(2013FB169); 云南省婦科腫瘤內(nèi)設(shè)研究機(jī)構(gòu)中心(2014NS032); 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目(2012IPB107)

[中圖分類號(hào)]R737.33

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1000-2707(2016)07-0770-05

DOI:10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.07.006

Study of Correlation Between SNPs in Adiponectin Gene Promoter Region and Occurrence and Development of Cervical Cancer in Yunnan Han Population

ZHANG Yu1,2, YAN Zhiling3, SHI Li1,2, YANG Hongying3, YANG Jiafang1,2, YU Jiankun1,2,ZHANG Xinwen1,2, LIU Shuyuan1,2, LI Chuanyin1,2, YAO Yufeng1,2

(1.InstituteofMedicalBiology,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Kunming650118,Yunnan,China; 2.YunnanKeyLaboratoryofVaccineResearch&DevelopmentonSevereInfectiousDisease,Kunming650118,Yunnan,China; 3.TheThirdAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650106,Yunnan,China)

[Abstract]Objective: To evaluate the association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the adiponectin gene promoter region with the occurrence and development of cervical cancer in Yunnan Han population. Methods: 395 patients with cervical cancer were enrolled as cancer group, 131 patients of precancerous lesion as CIN III group and 685 healthy individuals as control group. Three SNPs in the promoter region of adiponectin gene including rs266730(G>A), rs266729(C>G) and rs16861194(A>G) were genotyped by TaqMan method. The haplotypes were constructed and the association of these three SNPs and haplotypes with the occurrence and development of cervical cancer was analyzed. Results: In terms of both the allelic and genotypic frequency, these three SNPs (rs266730, rs16861194 and rsr266729) showed no statistically significant difference between cancer group, CIN III group and control group(P>0.05). The frequencies of haplotypes constructed by rs266730(G>A), rs266729(C>G) and rs16861194(A>G) also showed no statistically significant difference between cancer group, CIN III group and control group(P>0.05). Conclusion: These three SNPs in the adiponectin gene promoter region are not associated with the occurrence and development of cervical cancer in the Han population in Yunnan province.

[Key words]cervical cancer; precancerous condition; polymorphisms,single nucleotide; genotype; adiponectin

**通信作者 E-mail:leoyyf@gmail.com

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-07-17網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160717.1318.008.html