對(duì)普通干擾素?zé)o應(yīng)答的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者給予延長(zhǎng)聚乙二醇干擾素療程的療效分析

章婭妮，王靈紅，許善戰(zhàn)

(1.臺(tái)州市中心醫(yī)院 急診內(nèi)科，浙江 臺(tái)州 318000；2.臺(tái)州市恩澤醫(yī)院 公共衛(wèi)生中心，浙江 臺(tái)州 318000)

對(duì)普通干擾素?zé)o應(yīng)答的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者給予延長(zhǎng)聚乙二醇干擾素療程的療效分析

章婭妮1Δ，王靈紅1，許善戰(zhàn)2

(1.臺(tái)州市中心醫(yī)院 急診內(nèi)科，浙江 臺(tái)州 318000；2.臺(tái)州市恩澤醫(yī)院 公共衛(wèi)生中心，浙江 臺(tái)州 318000)

目的 探析普通干擾素?zé)o應(yīng)答的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者給予延長(zhǎng)聚乙二醇干擾素療程治療的臨床效果。方法 將臺(tái)州市中心醫(yī)院2013年8月～2015年8月確診并收治的74例慢性乙型肝炎且應(yīng)用普通干擾素治療應(yīng)答失敗患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組37例。研究組均給予72 w的聚乙二醇干擾素α-2a皮下注射治療，對(duì)照組給予48 w的聚乙二醇干擾素α-2a皮下注射治療，2組干擾素治療期間給予水飛薊賓保肝。治療結(jié)束后半年實(shí)施隨訪，觀察2組治療后及隨訪時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HbeAg血清轉(zhuǎn)換率及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平恢復(fù)正常率。觀察2組治療期間不良反應(yīng)。結(jié)果 研究組治療后及隨訪時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HbeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，2組治療后及隨訪時(shí)ALT水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組與對(duì)照組不良反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(16.22% vs.10.81%)。結(jié)論 普通干擾素?zé)o應(yīng)答的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者給予聚乙二醇干擾素其臨床療效確切，而在常規(guī)48 w療程基礎(chǔ)上將其療程延長(zhǎng)至72 w，可獲得更為滿意的療效，且不會(huì)顯著降低安全性。

慢性乙型肝炎；長(zhǎng)效干擾素；普通干擾素；HBeAg陽(yáng)性；療程延長(zhǎng)

在臨床上，我國(guó)具有相當(dāng)大的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)病患群體保有量。乙型肝炎病毒在肝臟內(nèi)大量地復(fù)制增殖，會(huì)過度激活人體的自身免疫，而過度的免疫應(yīng)答會(huì)顯著破壞肝細(xì)胞組織，進(jìn)而可誘發(fā)肝纖維化，甚至導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的發(fā)生。因此，對(duì)慢性乙型肝炎患者必須給予有效的臨床干預(yù)手段，針對(duì)乙型肝炎病毒采取科學(xué)穩(wěn)固的抗病毒療法，以阻斷和遏制其轉(zhuǎn)錄復(fù)制進(jìn)程。以往治療慢性乙型肝炎多采用核苷類藥物，然而由于本病患者大都療程漫長(zhǎng)，病程可達(dá)幾十年，長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類藥物最終多會(huì)發(fā)生臨床耐藥[1]，因而，當(dāng)前臨床理念開始轉(zhuǎn)而給予患者采用干擾素(IFN)進(jìn)行抗病毒治療。干擾素當(dāng)前按照持續(xù)效果分類有普通干擾素和長(zhǎng)效干擾素，長(zhǎng)效干擾素其臨床療效相對(duì)更好，但價(jià)格昂貴，因而諸多乙型肝炎患者出于經(jīng)濟(jì)狀況考慮仍遴選普通干擾素進(jìn)行治療，故難以收到滿意的臨床預(yù)期，最終產(chǎn)生了對(duì)普通干擾素的無(wú)應(yīng)答。本院近年來專門針對(duì)此類已發(fā)生普通干擾素?zé)o應(yīng)答的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎人群實(shí)施長(zhǎng)效干擾素治療方案的專項(xiàng)研究，效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有參與受試病例均系臺(tái)州市中心醫(yī)院2013年8月～2015年8月確診并收治的74例慢性乙型肝炎患者。所有患者均曾應(yīng)用普通干擾素治療24 w以上，其乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平已不再降低或其降低幅度低于2個(gè)log值，即臨床判定普通干擾素治療無(wú)應(yīng)答。同時(shí)排除脂肪肝、酒精肝、藥源性肝損傷、肝硬化、肝癌、其他因素誘發(fā)的肝炎、內(nèi)分泌疾病、肝腎功能不全等不適宜納入研究的情況。所有患者均得到了充分的知情權(quán)保障，簽署知情同意書。將所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組37人。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本次研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開展。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：研究組均給予聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)實(shí)施皮下注射治療，每次給藥劑量為180 μg。每周注射1次，合計(jì)治療72 w。對(duì)照組給予聚乙二醇干擾素α-2a實(shí)施皮下注射治療，每次給藥劑量為180 μg。每周注射1次，合計(jì)治療48 w。2組患者治療期間均給予水飛薊賓膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字H20040299，天津天士力圣特制藥有限公司)口服治療，每次服用70～140 mg，每天3次。

1.2.2 觀察指標(biāo)：治療結(jié)束后半年實(shí)施隨訪，觀察2組治療后及隨訪時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HbeAg血清轉(zhuǎn)換率及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平恢復(fù)正常率。觀察2組治療期間不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較 2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 2組一般資料對(duì)比

2.2 2組患者HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HbeAg血清轉(zhuǎn)換率及ALT比較 研究組治療后及隨訪時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HbeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，2組治療后及隨訪時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組不同長(zhǎng)效干擾素療程治療效果

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 不良反應(yīng)對(duì)比 在整個(gè)治療過程中，研究組6例發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，不良反應(yīng)率為16.22%，對(duì)照組4例發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，不良反應(yīng)率為10.81%。2組不良反應(yīng)率無(wú)顯著差異(χ2=0.46，P>0.05)。2組白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低患者均為一過性，給予其粒細(xì)胞集落刺激因子治療后即恢復(fù)正常，無(wú)干擾素降低劑量或停藥發(fā)生。

3 討論

在我國(guó)二類傳染性疾病目錄中，乙型肝炎是最具代表性的典型傳染病病種之一[2]。乙型肝炎其發(fā)病本質(zhì)是乙型肝炎病毒感染造成的，該病毒系DNA病毒，目前發(fā)現(xiàn)該病毒只對(duì)人類和大猩猩能夠造成感染性損害[3]。事實(shí)上，僅就乙型肝炎病毒本身而言，其對(duì)肝細(xì)胞不會(huì)造成直接性的結(jié)構(gòu)或功能損害，然而乙型肝炎病毒會(huì)在肝臟內(nèi)不斷轉(zhuǎn)錄復(fù)制，其顯著的增殖會(huì)誘發(fā)肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的過度激活，進(jìn)而導(dǎo)致顯著的肝細(xì)胞自體免疫反應(yīng)，最終造成自體免疫損傷。

慢性乙型肝炎其治療的原則就在于遏制乙肝病毒的增殖，以最大程度抑制病毒增殖所造成的自體免疫反應(yīng)性損傷[4]。傳統(tǒng)抗乙型肝炎病毒的核苷類藥物雖然初治效果確切，然而由于慢性乙型肝炎病程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期應(yīng)用此類藥物極易造成其體內(nèi)乙型肝炎病毒發(fā)生臨床變異，直接導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。臨床研究指出，慢性乙型肝炎患者采用核苷類藥物治療多可獲得顯著的HBsAg清除效果，使HBV-DNA的復(fù)制幾近終止，然而其HBsAg轉(zhuǎn)陰率并不理想，1年轉(zhuǎn)陰率僅低于3%[5]，一旦發(fā)生停藥或耐藥后很有可能導(dǎo)致病毒學(xué)復(fù)發(fā)。故臨床亟待推廣全新的慢性乙型肝炎抗病毒治療路徑。

當(dāng)前，慢性乙型肝炎研究學(xué)者均認(rèn)為本病患者應(yīng)優(yōu)先遴選干擾素治療。干擾素系人體免疫細(xì)胞合成和分泌的細(xì)胞因子，可同時(shí)發(fā)揮抗病毒、抗細(xì)胞增殖、優(yōu)化免疫反應(yīng)等[6]作用，能夠直接作用于肝細(xì)胞細(xì)胞膜表面相應(yīng)受體，使細(xì)胞大量合成和分泌抗病毒蛋白、細(xì)胞因子、強(qiáng)化巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞[7]，因而在發(fā)揮抗病毒作用的同時(shí)顯著地對(duì)肝臟內(nèi)的免疫秩序進(jìn)行遏制，抑制自體異常免疫對(duì)自身肝細(xì)胞造成的損傷。而長(zhǎng)效干擾素——聚乙二醇干擾素與常規(guī)干擾素相比，改干擾素結(jié)合了蛋白修飾劑PEG[8]，這樣人體內(nèi)蛋白酶不會(huì)對(duì)其造成水解，極大地保障了干擾素的生物活性，使其血清半衰期增至常規(guī)干擾素的1000%左右[9]。此外，聚乙二醇干擾素的制藥工藝還將部分干擾素抗原位點(diǎn)進(jìn)行了封閉，使其免疫原性極大降低，避免人體產(chǎn)生干擾素抗體來拮抗干擾素的應(yīng)答效應(yīng)，因而其抗病毒綜合效果顯著大于普通干擾素。

諸多臨床學(xué)者均指出，干擾素的抗病毒療效與療程有顯著的正相關(guān)性[10]。這是由于乙型肝炎患者即使給予了強(qiáng)效徹底的抗病毒治療，其肝組織細(xì)胞內(nèi)仍會(huì)殘留乙型肝炎病毒的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，任何抗病毒藥物對(duì)此物質(zhì)均無(wú)法產(chǎn)生任何治療作用，只能隨著肝細(xì)胞組織的整體更新代謝其含量才能逐漸降低。而給予長(zhǎng)效干擾素后，人體內(nèi)的乙型肝炎病毒會(huì)受到長(zhǎng)期有效的遏制，使其不具備感染新生肝細(xì)胞的能力，這樣經(jīng)過若干輪次的肝細(xì)胞更新代謝，原有陳舊的、細(xì)胞核內(nèi)含有HBVcccDNA的肝細(xì)胞就會(huì)被徹底降解，從而使抗病毒及抗病毒復(fù)學(xué)復(fù)發(fā)的效果更為顯著。

本次研究中，研究組治療后及隨訪時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HbeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，說明研究組通過顯著延長(zhǎng)長(zhǎng)效干擾素療程，能夠?qū)σ倚透窝撞《具M(jìn)行更為持久的遏制，促進(jìn)乙型肝炎病毒指標(biāo)的的整體轉(zhuǎn)陰。而2組治療后及隨訪時(shí)轉(zhuǎn)氨酶水平均無(wú)顯著差異，提示該方案對(duì)肝功能也起到了較好的保護(hù)作用。此外，2組不良反應(yīng)無(wú)顯著差異，說明此方案并不會(huì)顯著降低干擾素的用藥安全性。

綜上所述，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎且給予普通干擾素?zé)o應(yīng)答的患者，當(dāng)給予其聚乙二醇干擾素后其臨床療效確切，而在常規(guī)48 w療程基礎(chǔ)上將其療程延長(zhǎng)至72 w，可獲得更為滿意的療效，且不會(huì)顯著降低安全性。然而由于本次研究條件受限，整體病例樣本量不足，且觀察時(shí)長(zhǎng)只有約2年，對(duì)驗(yàn)證其確切方案長(zhǎng)期療效及應(yīng)用安全性佐證能力不足，因而有待相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者進(jìn)行深入研究，以期拿出更為科學(xué)置信的臨床結(jié)論指導(dǎo)臨床。

[1] 錢方興,楊彬菲,劉巖紅,等.聚乙二醇干擾素單藥與普通干擾素優(yōu)化拉米夫定治療慢性乙型肝炎的初步研究[J].肝臟，2013,18(4):228-230.

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(編校：王儼儼)

Efficacy of extending pegylated interferon treatment in HBeAg positive chronic hepatitis B patients with normal interferon non-response

ZHANG Ya-niΔ, WANG Ling-hong, XU Shan-zhan

(1.Department of Emergency Medicine, Taizhou Central Hospital, Taizhou 318000, China; 2.Public Health Center, Taizhou Enze Hospital, Taizhou 318000, China)

ObjectiveTo explore the clinical effect of extending pegylated interferon treatment in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B patients with normal interferon non-respond.Methods74 cases of patients with chronic hepatitis B who were diagnosed and treated in our hospital from August 2013 to August 2015 were divided into study group and control group according to the random number table method, 37 cases in each group.Study group were given 72 weeks of pegylated interferon alfa-2a subcutaneous injection, the control group

48 weeks of peginterferon alfa-2a subcutaneous injection, and the two groups were given silybin for hepatoprotective treatment during interferon therapy.After treatment, the two groups were followed up six months later.The HBsAg negative conversion rate, HBV-DNA negative rate, HBeAg serum conversion rate and alanine aminotransferase (ALT) levels returned to normal rate.Adverse reactions were observed during the treatment.ResultsThe HBsAg negative conversion rate, HBV-DNA negative rate and HBeAg serum conversion rate in study group after the treatment and follow-up were significantly better than the control group (P< 0.05), the ALT levels had no significant difference between two groups after treatment and follow-up.The adverse reaction rate of the study group was 16.22%, the adverse reaction rate of the control group was 10.81%, and there was no significant difference in adverse reaction rates between the two groups.ConclusionHBeAg positive chronic hepatitis B of patients with common interferon non-response has the exact clinical curative effect who receive pegylated interferon, and prolonging the course from conventional 48 week to 72 weeks, which could obtain satisfacting curative effect and not significantly reduce safety.

chronic hepatitis B; long acting interferon; common interferon; HBeAg positive; prolonging the course

章婭妮，通信作者，女,本科，主治醫(yī)師,研究方向：HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎治療，E-mail：zgyani@163.com。

R512.6+2

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.59