雙歧桿菌制劑應(yīng)用于幽門螺桿菌感染患者治療的Meta分析

董佳月，王黎明，丁進(jìn)Δ

(1.金華市中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 金華 321000；2.金華市中心醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 金華 321000)

雙歧桿菌制劑應(yīng)用于幽門螺桿菌感染患者治療的Meta分析

董佳月1，王黎明2，丁進(jìn)1Δ

(1.金華市中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 金華 321000；2.金華市中心醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 金華 321000)

目的 對雙歧桿菌治療幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)感染患者臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評價。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Medline、OVID、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于益生菌聯(lián)合幽門螺桿菌三聯(lián)根治法的研究文獻(xiàn)；對檢索到的研究進(jìn)行篩查和質(zhì)量評估；提取研究的數(shù)據(jù)資料；采用Revman5.3.5軟件及Stata 12.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析；應(yīng)用GRADE pro3.6.1對Meta分析結(jié)果的質(zhì)量進(jìn)行證據(jù)評價評分。結(jié)果 共納入6項(xiàng)研究，共包括1396例根治幽門螺桿菌患者，其中實(shí)驗(yàn)組患者690例，對照組患者706例。Meta分析結(jié)果顯示，符合方案分析法(per protocol analysis，PP)HP根治人數(shù)實(shí)驗(yàn)組大于對照組[RR=1.19，95%CI(1.12，1.26)，Z=5.87(P<0.00001)]，意向性分析法(intention to treat analysis，ITT)HP根治人數(shù)實(shí)驗(yàn)組大于對照組[RR=1.18，95%CI(1.07，1.31)，Z=3.33(P=0.0009)]，以上2種方法的Meta分析結(jié)果一致；惡心人數(shù)實(shí)驗(yàn)組小于對照組[RR=0.67，95%CI(0.56，0.81)，Z=4.19(P<0.0001)]；腹瀉人數(shù)實(shí)驗(yàn)組小于對照組[RR=0.43，95%CI(0.23，0.79)，Z=2.73(P=0.006)]；口腔異味人數(shù)2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.61，95%CI(0.32，1.13)，Z=1.57(P=0.12)]。Meta分析結(jié)果的GRADE pro證據(jù)評價評分顯示：PP法HP根治人數(shù)為高質(zhì)量；ITT法HP根治人數(shù)、惡心人數(shù)、腹瀉人數(shù)為中等質(zhì)量；口腔異味人數(shù)為低質(zhì)量。對ITT法HP根治人數(shù)的發(fā)表偏倚進(jìn)行計(jì)算，Egger法顯示無明顯的發(fā)表偏倚。結(jié)論 雙歧桿菌聯(lián)合三聯(lián)法能有效提高根治幽門螺桿菌的療效，且能緩解三聯(lián)法的并發(fā)癥。

Meta分析；雙歧桿菌；益生菌；幽門螺桿菌根治法

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，HP)自1983年被成功培養(yǎng)出來以后，就被很多研究證明與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、MALT淋巴瘤及其他消化系統(tǒng)疾病相關(guān)[1]。據(jù)估計(jì)，50%的世界人口可能被HP感染，在某些發(fā)達(dá)國家，這個比例高達(dá)80%[2]。因此，制定一個有效的幽門螺旋桿菌根治方案來治療與幽門螺桿菌有關(guān)的疾病是非常重要的。近年來，標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法，即一種質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor， PPI)聯(lián)合2種抗生素被認(rèn)為是一線治療[3]，但是，抗生素應(yīng)用的副作用及HP的抗生素耐藥很大程度限制了三聯(lián)根治法的療效[1，4-5]。在體外嗜酸乳桿菌、約氏乳桿菌、干酪乳桿菌亞種及鼠李糖菌能夠抑制HP已被證明[6-7]，在體內(nèi)，也有研究證明乳桿菌屬能夠清除HP[8]。近年來，益生菌被用于抗HP的治療，在臨床應(yīng)用的益生菌制劑中最常見的益生菌有乳桿菌屬、雙歧桿菌、酵母菌屬、鏈球菌及腸球菌[9]。歐洲幽門螺桿菌協(xié)會提出將益生菌應(yīng)用于三聯(lián)療法能減少三聯(lián)療法的并發(fā)癥，但是具體何種益生菌方案能在提高療效時減少并發(fā)癥尚無定論[10]。標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法能有效的清除患者體內(nèi)的HP，較以往的治療方案增加HP清除率[3]。關(guān)于HP清除率的計(jì)算，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法多采取符合方案分析(per protocol analysis，PP)法及意向性分析(intention to treat analysis，ITT)法。PP法分析指結(jié)果分析時對臨床研究中退出的觀察對象進(jìn)行剔除，只對完成研究的觀察對象的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，也稱“效力分析”。ITT法分析則指參與隨機(jī)分組的對象，無論其能否完成整個研究，仍對其納入所分配的組中進(jìn)行結(jié)果的計(jì)算。目前，對于益生菌的熱門之一雙歧桿菌應(yīng)用于三聯(lián)療法是否能夠提高療效并緩解并發(fā)癥尚無定論。本研究使用Meta分析的方法，評價三聯(lián)療法中加入雙歧桿菌對HP根除療效的影響，從而為HP根除治療方案提供新思路。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 2名作者獨(dú)立地應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Medline、OVID、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于益生菌聯(lián)合幽門螺桿菌三聯(lián)根治法的研究文獻(xiàn)。不限制發(fā)表時間、語言和數(shù)據(jù)范圍，檢索詞包括“Bifidobacterium，Bifidobacteriumbifidum，probiotics，yogurt，H.pylorieradication，Helicobacterpylorieradication”。并對搜索到的相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)和相關(guān)研究進(jìn)行搜索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對照研究(randomized controlled trials，RCT)；②研究為正規(guī)臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)；③研究中的幽門螺桿菌根治法為三聯(lián)根治法，即一種PPI聯(lián)合兩種抗生素根治幽門螺桿菌；④研究中實(shí)驗(yàn)組要求為雙歧桿菌聯(lián)合三聯(lián)法治療，具體方案無固定要求。對照組單純應(yīng)用三聯(lián)法治療，具體方案無固定要求；⑤要求研究數(shù)據(jù)完整，研究的結(jié)果至少含有以下一項(xiàng)：①幽門螺桿菌根治率。包括PP法(per-protocol analysis)及ITT法(intention-to-treat analysis)；②惡心人數(shù)；③嘔吐人數(shù)；④腹泄人數(shù)；⑤腹痛人數(shù)；⑥口腔異味人數(shù)；⑦便秘人數(shù)；⑧皮疹人數(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT研究，例如回顧性分析、觀察性研究、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、病例報道等；②基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，動物實(shí)驗(yàn)等非臨床試驗(yàn)；③研究中的幽門螺桿菌根治法不為三聯(lián)根治法，為二聯(lián)或其他根治法；④分組及干預(yù)措施不明確的研究；⑤重復(fù)發(fā)表，資料不全的研究。

1.3 質(zhì)量的評價 納入研究質(zhì)量評價：根據(jù)Cochrane國際協(xié)作組織的推薦，2位作者獨(dú)立采用Cochrane Risk of Bias tool對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價，如有不同的意見，相互討論得出結(jié)論。

1.4 資料的提取 2個作者獨(dú)立提取研究資料數(shù)據(jù)，包括：作者、發(fā)表時間、雜志名稱、基礎(chǔ)疾病、研究地區(qū)、性別比例、治療方案、幽門螺桿菌根治率、惡心人數(shù)、嘔吐人數(shù)、腹瀉人數(shù)、腹痛人數(shù)、口腔異味人數(shù)、便秘人數(shù)、皮疹人數(shù)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane國際協(xié)作組織提供的ReviewManager 5.3.5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理，連續(xù)變量資料使用均數(shù)差(MD)，95%可信區(qū)間(CI)表示；計(jì)數(shù)資料使用相對危險度(RR)，95%可信區(qū)間(CI)表示。對所得結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2<50%時，表示無明顯異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)I2≥50%時，表示有明顯異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。使用Stata 12.0軟件計(jì)算是否存在發(fā)表偏倚。最后使用GRADE pro3.6.1軟件對Meta分析結(jié)果的質(zhì)量進(jìn)行證據(jù)評價評分。

2 結(jié)果

2.1 納入研究結(jié)果 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)752篇，閱讀題目及摘要排除文獻(xiàn)綜述、病例報道、動物實(shí)驗(yàn)、非隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，剩余17篇，閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容剔出重復(fù)發(fā)表、分組不明確、數(shù)據(jù)不全的研究，最終納入6個隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，共1396例患者。納入研究的基本特征見表1。應(yīng)用Cochrane Risk of Bias tool對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價結(jié)果見圖1。圖1顯示納入文獻(xiàn)整體的偏倚風(fēng)險較低(圖中以綠色為主)。偏倚的來源以選擇性偏倚為主(紅色較集中的區(qū)域)，選擇性偏倚出現(xiàn)的最主要原因是有3項(xiàng)研究未提及分配方案的隱藏。

表1 納入研究特征

A：阿莫西林；C：克拉霉素；L：蘭索拉唑；R：雷貝拉唑；E：埃索美拉唑；O：奧美拉唑

圖1 偏倚風(fēng)險圖Fig.1 Risk of bias graph

2.2 資料分析 PP法HP根治人數(shù):6個研究報道了PP法HP根治人數(shù)，其中實(shí)驗(yàn)組616例，對照組603例，異質(zhì)性檢驗(yàn)無顯著異質(zhì)性(I2=46%)，用固定效應(yīng)模型分析，2組PP法HP根治人數(shù)實(shí)驗(yàn)組大于對照組，[RR=1.19，95%CI(1.12，1.26)，Z=5.87(P<0.00001)]，見圖2。GRADE pro證據(jù)評價評分顯示，PP法HP根治人數(shù)為高質(zhì)量，見圖3。

圖2 PP法HP根治人數(shù)的森林圖Fig.2 Forest plot of eradication rate with per protocol analysis

PP法HP根治人數(shù)Studypopulation728per1000866per1000(915to917)Moderate707per1000841per1000(792to891)RR1.19(1.12to1.26)1219(6studies)⊕⊕⊕⊕high

圖3 PP法HP根治人數(shù)的證據(jù)評價圖

Fig.3 Evidence evaluation diagram of eradication rate with per protocol analysis

ITT法HP根治人數(shù)：6個研究報道了ITT法HP根治人數(shù)，其中實(shí)驗(yàn)組690例，對照組706例，異質(zhì)性檢驗(yàn)有顯著異質(zhì)性(I2=58%)，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，2組ITT法HP根治人數(shù)實(shí)驗(yàn)組大于對照組，[RR=1.18，95%CI(1.07，1.31)，Z=3.33(P=0.0009)]，見圖4。GRADE pro證據(jù)評價評分顯示，ITT法HP根治人數(shù)為中等質(zhì)量，見圖5。對ITT法HP根治人數(shù)的發(fā)表偏倚進(jìn)行計(jì)算，Egger法顯示無明顯的發(fā)表偏倚見圖6。

圖4 ITT法HP根治人數(shù)的森林圖Fig.4 Forest plot of eradication rate with intention to treat analysis

ITT法HP根治人數(shù)Studypopulation622per1000734per1000(665to815)Moderate629per1000742per1000(792to891)RR1.18(1.07to1.31)1396(6studies)⊕⊕⊕⊕Moderate1

圖5 ITT法HP根治人數(shù)的證據(jù)評價評分表

Fig.5 Evidence evaluation diagram of eradication rate with intention to treat analysis

Std_EffCoef.Std.Err.tP>tslope|.3627441.04809747.540.002bias|.2641759.27863620.950.397

圖6 ITT法HP根治人數(shù)的Egger分析

Fig.6 Egger’s test of eradication rate with intention to treat analysis

惡心人數(shù):5個研究報道了惡心人數(shù)，其中實(shí)驗(yàn)組511例，對照組525例，異質(zhì)性檢驗(yàn)無顯著異質(zhì)性(I2=0%)，用固定效應(yīng)模型分析，2組惡心人數(shù)實(shí)驗(yàn)組小于對照組[RR=0.67，95%CI(0.56，0.81)，Z=4.19(P<0.0001)]，見圖7。GRADE pro證據(jù)評價評分顯示，惡心人數(shù)為中等質(zhì)量。

圖7 惡心人數(shù)的森林圖Fig.7 Forest plot of nausea

腹瀉人數(shù)：6個研究報道了腹瀉人數(shù)，其中實(shí)驗(yàn)組625例，對照組617例，異質(zhì)性檢驗(yàn)有顯著異質(zhì)性(I2=63%)，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，2組腹瀉人數(shù)實(shí)驗(yàn)組小于對照組，[RR=0.43，95%CI(0.23，0.79)，Z=2.73(P=0.006)]，見圖8。GRADE pro證據(jù)評價評分顯示，腹瀉人數(shù)為中等質(zhì)量。

圖8 腹瀉人數(shù)的森林圖Fig.8 Forest plot of diarrhoea

口腔異味人數(shù)：4個研究報道了口腔異味人數(shù)，其中實(shí)驗(yàn)組476例，對照組460例，異質(zhì)性檢驗(yàn)有顯著異質(zhì)性(I2=86%)，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析2組口腔異味人數(shù)實(shí)驗(yàn)組對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，[RR=0.61，95%CI(0.32，1.13)，Z=1.57(P=0.12)]，見圖9。GRADE pro證據(jù)評價評分顯示，口腔異味人數(shù)為低質(zhì)量。

圖9 口腔異味人數(shù)的森林圖Fig.9 Forest plot of Taste disturbance

3 討論

本研究對雙歧桿菌聯(lián)合三聯(lián)療法的療效，主要著眼于符合方案分析法(per protocol analysis，PP)HP根治率及意向性分析法(intention to treat analysis，ITT)HP根治率，研究結(jié)果顯示2種方法計(jì)算出的HP根治率均較普通三聯(lián)法有所提高。ITT分析是對所有符合方案要求經(jīng)隨機(jī)分組進(jìn)入研究，開始治療的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(包括對脫落病例的評價)，以評價總的處理效果；PP分析只對依從性好，遵照方案基本完成治療計(jì)劃的受試者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評價處理措施的效能。PP法及ITT法，是HP根除率計(jì)算的不同方法，是同一個結(jié)局指標(biāo)的不同計(jì)算結(jié)果。Meta分析的錄取此類數(shù)據(jù)過程中，ITT和PP 分析方法同時錄入，可以分別進(jìn)行分析，2種分析方法結(jié)論一致時，證明臨床試驗(yàn)受失訪偏倚影響較小，結(jié)果可靠，結(jié)論不一致時，認(rèn)為臨床試驗(yàn)受失訪偏倚影響較大，證明結(jié)果可靠性不好，應(yīng)謹(jǐn)慎對待其結(jié)論。本研究的Meta分析結(jié)果顯示，加用雙歧桿菌后2種方法得出的HP根除率均得到了提高，結(jié)果一致，說明研究結(jié)論可靠。目前，有研究證明在抗生素治療后益生菌可以作為正常菌群恢復(fù)穩(wěn)定前的替代品，原理尚不明確[17]。益生菌對于HP的抑制作用的主要原理有非免疫機(jī)制、抗菌物質(zhì)和一定的體外抑制作用[18]。以上的研究結(jié)果可以解釋雙歧桿菌聯(lián)合三聯(lián)療法能有效提高三聯(lián)療法的療效，增加HP的根治率。證據(jù)評價評分顯示HP的根治率為高質(zhì)量證據(jù)，說明該結(jié)果能有效的指導(dǎo)臨床實(shí)踐。由于本文納入的6項(xiàng)研究均討論了ITT法HP根治率，所以本研究選取該結(jié)果討論本研究的發(fā)表偏倚。漏斗圖首次在1984年由Light提出[19]，只能從視覺上定性發(fā)表偏倚，所以本研究不采用該方法；Begg秩相關(guān)法由Begg等[20]在1994年提出，Begg等認(rèn)為該檢驗(yàn)對meta分析中納入75個以上的研究有相當(dāng)大的檢驗(yàn)效能，對于納入25個研究的有中等檢驗(yàn)效能, 然而用其解釋小型meta分析時下結(jié)論時要小心，所以本研究也不采用；1997年Egger等用線性回歸法來檢驗(yàn)漏斗圖的對稱性，其統(tǒng)計(jì)效能比Begg秩相關(guān)法大[21]，故本研究采用Egger法檢驗(yàn)，結(jié)果顯示無明顯發(fā)表偏倚。

本研究討論的惡心人數(shù)、嘔吐人數(shù)、腹瀉人數(shù)、腹痛人數(shù)、口腔異味人數(shù)、便秘人數(shù)、皮疹人數(shù)均為三聯(lián)療法抗生素應(yīng)用的常見并發(fā)癥，這些并發(fā)癥的出現(xiàn)大大限制了三聯(lián)法的應(yīng)用[1，4-5]。Bühling等[22]提出了益生菌的補(bǔ)充糾正了抗生素引起的腸道微生態(tài)失調(diào)，Zhu等[23]的研究顯示益生菌聯(lián)合三聯(lián)法能夠減少不良并發(fā)癥的發(fā)生。在本研究納入的文獻(xiàn)中，惡心人數(shù)、腹瀉人數(shù)、口腔異味人數(shù)樣本量較大，故提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，而嘔吐人數(shù)、腹痛人數(shù)、便秘人數(shù)及皮疹人數(shù)由于納入研究報道的數(shù)據(jù)太少，故本文暫不進(jìn)行分析。本研究組關(guān)于嗜酸乳桿菌應(yīng)用于三聯(lián)療法的系統(tǒng)評價顯示嗜酸乳桿菌能增加三聯(lián)法的療效，但不能緩解抗生素的并發(fā)癥。雙歧桿菌作為益生菌研究中的另一種熱門細(xì)菌，是定植在嬰兒和成人腸道內(nèi)的益生菌，其產(chǎn)生的酸可以抑制腸道內(nèi)有害細(xì)菌的定植和生長。通過對納入研究的系統(tǒng)評價，本研究得出了益生菌中的雙歧桿菌能夠減少并發(fā)癥的結(jié)論。

雖然本研究證明，雙歧桿菌聯(lián)合三聯(lián)法能提高HP的根治率，且能改善抗生素應(yīng)用的并發(fā)癥，但是，單獨(dú)應(yīng)用益生菌并不能有效根治HP[24]，所以本研究推薦雙歧桿菌的應(yīng)用仍要在三聯(lián)法的應(yīng)用基礎(chǔ)上。雙歧桿菌可以作為一種既能提高HP根治率又能改善抗生素應(yīng)用并發(fā)癥的益生菌選擇應(yīng)用于益生菌聯(lián)合方案，對于其余益生菌的療效研究仍需要基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)的研究，一種優(yōu)良的益生菌方案應(yīng)用于三聯(lián)療法仍需探索。

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(編校：王冬梅)

Meta-analysis of the efficacy ofBifidobacteriumpreparation inHelicobacterpylorieradication therapy

DONG Jia-yue1, WANG Li-ming2, DING Jin1Δ

(1.Department of Gastroenterology, Jinhua Central Hospital, Jinhua 321000, China; 2.Intensive Care Unit,Jinhua Central Hospital, Jinhua 321000, China)

ObjectiveTo systematic review the efficacy ofBifidobacteriumpreparation inHelicobacterpylori(HP)eradication therapy.MethodsWe systematically reviewed clinical research about the efficacy of probiotics inHelicobacterpylorieradication in multiple data-base(PubMed, EMBASE, Medline, OVID, Web of Science); After screening and assessing the quality of the data, we used RevMan 5.3.5 software and Stata 12.0 software for data analysis, then we used GRADE pro3.6.1 software assessing the quality of results.ResultsSix studies were included with 1396 patients，there were 690 patients in experimental group and 706 patients in control group.Compared with control group, the eradication rates calculated by per-protocol analysis [RR=1.19，95%CI(1.12，1.26)，Z=5.87(P<0.00001)]and intention-to-treat analysis[RR=1.18，95%CI(1.07，1.31)，Z=3.33(P=0.0009)]in experimental group was higher,the number of diarrhea[RR=0.43，95%CI(0.23，0.79)，Z=2.73(P=0.006)]/the number of nausea[RR=0.67，95%CI(0.56，0.81)，Z=4.19(P<0.0001)]/the number of taste disorders[RR=0.61，95%CI(0.32，1.13)，Z=1.57(P=0.12)]in experimental group was lower.The quality of results:the eradication rates calculated by per-protocol analysis was high quality, intention-to-treat analysis and the number of nausea and the number of diarrhea was moderate quality，the number of taste disorders was low quality.Egger’s test showed there was no evidence of substantial publication bias.ConclusionBifidobacteriumpreparations during standard tripleHPtherapy may improve the eradication rate and reduce adverse reactions.

Meta-analysis;Bifidobacteriumpreparation; probiotics;Helicobacterpylorieradication

董佳月，女，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：幽門螺桿菌感染，E-mail：348725270@qq.com；丁進(jìn)，通信作者，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：消化道早癌，E-mail：897765496@qq.com。

R573

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.65