A-β+型酮癥傾向糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因素研究

王溢蘇，江 纓,王紹冠

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·論著·

A-β+型酮癥傾向糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因素研究

王溢蘇，江 纓,王紹冠

310013浙江省杭州市，浙江醫(yī)院中美糖尿病中心

【摘要】目的探討A-β+型酮癥傾向糖尿病(KPD)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。方法選取2014年1月—2015年6月于浙江醫(yī)院住院的A-β+型KPD患者44例為病例組，另選擇同期本院診斷為初發(fā)2型糖尿病(T2DM)且無(wú)自發(fā)酮癥傾向患者64例為對(duì)照組。記錄患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、T2DM家族史及高血壓病史，檢測(cè)隨機(jī)血糖、動(dòng)脈血?dú)夥治?、血酮體、尿酮體、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)和酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2Ab)。對(duì)照組于入院時(shí)，病例組于酮癥糾正后次日檢測(cè)空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(F-CP)、餐后2 h C肽(2 h-CP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)水平。結(jié)果病例組FPG、HbA1c、TC水平高于對(duì)照組，F(xiàn)-CP、2 h-CP水平及胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA2-%B)低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c、TC、HOMA2-%B是A-β+型KPD發(fā)生的影響因素(P<0.05)。經(jīng)性別、年齡、BMI校正的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低BMI〔OR=0.34,95%CI(0.15,0.80)〕、高TC〔OR=1.39,95%CI(1.21,1.66)〕、HOMA2-%B〔OR=0.17,95%CI(0.08,0.39)〕是A-β+型KPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論A-β+型KPD是BMI、TC、HOMA2-%B等多因素共同作用的結(jié)果，需采取綜合干預(yù)措施預(yù)防其發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】糖尿??；酮?。蝗梭w質(zhì)量指數(shù)；膽固醇；危險(xiǎn)因素

王溢蘇，江纓,王紹冠.A-β+型酮癥傾向糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因素研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(17)：2006-2009.[www.chinagp.net]

Wang YS，Jiang Y，Wang SG.Risk factors for A-β+ type ketosis-prone diabetes[J].Chinese General Practice，2016，19(17)：2006-2009.

酮癥傾向糖尿病(KPD)作為一組異質(zhì)性臨床綜合征，臨床表現(xiàn)特殊，分型困難。美國(guó)學(xué)者根據(jù)目前公認(rèn)的Aβ方案分類(lèi)法，對(duì)KPD的4種亞組(A+β-、A-β-、A+β+、A-β+)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，A-β+型患者比例最高，約50%[1-2]。而目前關(guān)于A-β+型KPD的臨床研究較少。有研究認(rèn)為，A-β+型KPD與酮癥傾向2型糖尿病(T2DM)密切相關(guān)[3-4]。因此，本研究對(duì)同期A-β+型KPD及初發(fā)T2DM患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析，探討A-β+型KPD患者的臨床特征及可能影響其發(fā)生的因素，為其進(jìn)行早期干預(yù)及預(yù)防提供依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2014年1月—2015年6月于浙江醫(yī)院住院的以酮癥為首發(fā)癥狀〔以酮癥或酮癥酸中毒起病，病程<1年；尿酮≥(+++)或血B-羥丁酸≥0.3 mmol/L〕的糖尿病患者44例為病例組，另選擇同期本院診斷為初發(fā)T2DM且無(wú)自發(fā)酮癥傾向患者64例為對(duì)照組。兩組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1999年WHO提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)發(fā)病時(shí)無(wú)明顯感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激情況；(3)排除妊娠期糖尿病和特殊類(lèi)型糖尿??；(4)谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)和酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2Ab)陰性；(5)空腹C肽(F-CP)>0.2 nmol/L。

1.2方法記錄患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、T2DM家族史及高血壓病史，檢測(cè)隨機(jī)血糖、動(dòng)脈血?dú)夥治?、血酮體、尿酮體、GAD-Ab、IA-2Ab。對(duì)照組于入院時(shí)，病例組于酮癥糾正后次日檢測(cè)空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、F-CP、餐后2 h C肽(2 h-CP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)水平。采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG，高效液相法測(cè)定HbA1c，放射免疫法測(cè)定F-CP、2 h-CP，酶法測(cè)定TG、TC、LDL-C、UA水平。以HOMA2公式(HOMA Calculator v2.2.3)計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA2-%B)評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能[6]。

2結(jié)果

2.1臨床資料比較兩組性別、年齡、BMI、T2DM家族史、高血壓檢出率以及TG、LDL-C、UA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組FPG、HbA1c、TC水平高于對(duì)照組，F(xiàn)-CP、2 h-CP水平及HOMA2-%B低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表1)。

表1　兩組臨床資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，T2DM=2型糖尿病，F(xiàn)PG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，F(xiàn)-CP=空腹C肽，2 h-CP=餐后2 h C肽，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，UA=尿酸，HOMA2-%B=胰島β細(xì)胞功能指數(shù)；a為χ2值

2.2單因素及多因素Logistic回歸分析以是否發(fā)生A-β+型KPD為因變量，各臨床特征為自變量行Logistic回歸分析，變量賦值見(jiàn)表2。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c、TC、HOMA2-%B是A-β+型KPD發(fā)生的影響因素(P<0.05，見(jiàn)表3)。經(jīng)性別、年齡、BMI校正的多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低BMI、高TC、低HOMA2-%B是A-β+型KPD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05,見(jiàn)表4)。

表2A-β+型KPD影響因素Logistic回歸分析的變量賦值表

Table 2Variable assignment table of Logistic regression analysis on influencing factors for A-β+ type KPD

變量賦值性別男=1,女=2年齡(歲)實(shí)際值BMI(kg/m2)﹤24=1,24～28=2,﹥28=3T2DM家族史無(wú)=0,有=1高血壓無(wú)=0,有=1HbA1c(%)<9.0=1,9.0～12.0=2,>12.0=32h-CP(nmol/L)<2000=1,≥2000=2TG(mmol/L)<1.70=1,1.70～2.26=2,>2.26=3TC(mmol/L)<5.20=1,≥5.20=2LDL-C(mmol/L)<3.37=1,≥3.37=2UA(μmol/L)<360=1,≥360=2HOMA2-%B<40=1,40～80=2,>80=3疾病T2DM=0,A-β+型KPD=1

注：KPD=酮癥傾向糖尿病

3討論

A-β+型KPD作為特殊類(lèi)型的糖尿病，雖以酮癥起病，臨床表現(xiàn)和代謝特征卻類(lèi)似于T2DM，即缺乏自身免疫證據(jù)，應(yīng)用胰島素糾正酮癥以后，胰島β細(xì)胞功能可不同程度得到恢復(fù)。為進(jìn)一步探索該類(lèi)疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，本研究選取初發(fā)T2DM患者作為對(duì)照，研究發(fā)現(xiàn)，BMI、TC、HOMA2-%B與A-β+型KPD的發(fā)生關(guān)系密切。

胰島β細(xì)胞功能與酮癥發(fā)生的關(guān)系目前研究眾多。Mauvais-Jarvis等[7]認(rèn)為，相對(duì)于普通T2DM患者，酮癥傾向T2DM患者對(duì)糖毒性更敏感，高血糖導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能暫時(shí)性急劇下降是發(fā)生酮癥的主要原因。考慮到高血糖時(shí)胰島素分泌增加并非呈線(xiàn)性關(guān)系，且糖尿病患者體內(nèi)高胰島素原水平影響計(jì)算結(jié)果等原因，本研究選用近年來(lái)推廣的HOMA2公式[8]來(lái)替代原HOMA公式計(jì)算胰島β細(xì)胞功能。結(jié)果顯示，病例組HOMA2-%B低于對(duì)照組。Mauvais-Jarvis等[7]發(fā)現(xiàn)，KPD患者胰島功能呈一過(guò)性下降，在糾正血糖后可一定程度恢復(fù)。因此，鑒于胰島β細(xì)胞功能的損害和潛在的部分恢復(fù)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，有必要對(duì)患者定期追蹤隨訪，以便于根據(jù)胰島β細(xì)胞功能的變化趨勢(shì)調(diào)整治療方案。

表3發(fā)生A-β+型KPD影響因素的單因素Logistic回歸分析

Table 3Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for A-β+ type KPD

變量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性別0.0380.5050.0060.9411.04(0.39,2.80)年齡0.2940.2091.9890.1581.34(0.89,2.02)BMI-0.1840.2740.4490.5030.83(0.49,1.42)T2DM家族史-0.1800.4040.1990.6550.84(0.38,1.84)高血壓-0.2800.4070.4720.4920.76(0.34,1.68)HbA1c0.4820.09824.180<0.0011.62(1.49,1.78)2h-CP0.0960.0612.4880.1151.10(0.98,1.24)TG-0.0840.4190.0400.8420.92(0.41,2.09)TC0.3000.1674.5650.0331.35(1.12,1.57)LDL-C0.1650.1152.0730.1501.18(1.16,1.23)UA0.0010.0020.1280.7201.00(0.99,1.01)HOMA2-%B-1.3540.34315.603<0.0010.26(0.14,0.49)

表4發(fā)生A-β+型KPD影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 4Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for A-β+ type KPD

變量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)BMI-1.0790.0976.1730.0130.34(0.15,0.80)HbA1c-0.0100.0120.1320.9930.99(0.18,5.33)TC0.3290.1527.1860.0081.39(1.21,1.66)HOMA2-%B-1.7720.26415.432<0.0010.17(0.08,0.39)

本研究未發(fā)現(xiàn)兩組BMI存在差異，而將BMI作為基線(xiàn)資料對(duì)Logistic回歸分析模型進(jìn)行校正后，結(jié)果顯示低BMI是A-β+型KPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。究其原因，BMI可能受混雜因素干擾而在單因素Logistic回歸分析中出現(xiàn)假陰性結(jié)果。已有研究顯示，非肥胖的KPD患者胰島分泌功能缺陷程度較肥胖患者嚴(yán)重，臨床癥狀典型[9]。在本研究中觀察到類(lèi)似的結(jié)果，低BMI者是KPD高危人群。有文獻(xiàn)報(bào)道，低體質(zhì)量KPD患者胰島β細(xì)胞功能受損程度較為嚴(yán)重，而肥胖KPD患者外周胰島素抵抗更為嚴(yán)重[10]。KPD作為一個(gè)連續(xù)的疾病譜，在疾病發(fā)生發(fā)展的不同階段，肥胖發(fā)揮的作用不同。而在A-β+型KPD患者中，肥胖能否作為胰島功能儲(chǔ)備的指標(biāo)以及酮癥發(fā)生的保護(hù)因素，有待于大樣本的深入研究。

胰島素抵抗是導(dǎo)致脂代謝紊亂的中心環(huán)節(jié)，而脂毒性通過(guò)影響肝臟和外周組織(如肌肉等)胰島素受體的數(shù)量以及細(xì)胞線(xiàn)粒體功能，反過(guò)來(lái)加重胰島素抵抗。此外，酮癥傾向T2DM患者常伴有胰島β細(xì)胞中脂肪累積，這種易位脂肪沉積影響胰島β細(xì)胞的功能[7]。既往研究顯示，KPD患者伴高水平TG[11]，而本研究發(fā)現(xiàn)A-β+型KPD患者TC水平高于T2DM患者。TC作為脂代謝的重要組成部分，在酮體形成過(guò)程中的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步分子生物學(xué)研究。

綜上所述，A-β+型KPD的發(fā)生是多源性的，是多因素共同作用的結(jié)果。我國(guó)基因和抗體檢測(cè)尚未普及，故對(duì)該類(lèi)患者做出正確診斷尚有困難。因此，對(duì)于酮癥起病的糖尿病患者，在積極降低血糖、糾正酮癥的同時(shí)，應(yīng)早期開(kāi)展針對(duì)性的監(jiān)測(cè)血脂、調(diào)脂治療，注意低體質(zhì)量患者的血糖控制狀況，保護(hù)患者胰島功能，以預(yù)防急性并發(fā)癥的發(fā)生及延緩慢性并發(fā)癥的進(jìn)展。本研究A-β+型KPD患者樣本量還有待進(jìn)一步累積擴(kuò)大，結(jié)論可為臨床工作提供一定的參考。

作者貢獻(xiàn)：王溢蘇進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；王紹冠協(xié)助課題實(shí)施、評(píng)估、資料收集整理；江纓進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

參考文獻(xiàn)

[1]Balasubramanyam A,Nalini R,Hampe CS,et al.Syndromes of ketosis-prone diabetes mellitus[J].Endocr Rev,2008,29(3):292-302.

[2]Maldonado M,Hampe CS,Gaur LK,et al.Ketosis-prone diabetes:dissection of a heterogeneous syndrome using an immunogenetic and beta-cell functional classification,prospective analysis,and clinical outcomes[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(11):5090-5098.

[3]陳莉明,孫文強(qiáng).自身抗體陰性酮癥傾向糖尿病及診斷與處理[J].實(shí)用糖尿病雜志，2010，6(4):5-7.

[4] Liu Y,Li LR,Zhu DL.Clinical characteristics of 74 patients with the ketosis-onset type 2 diabetes mellitus[J].Journal of Clinical Internal Medicine,2013，30(7):480-482.(in Chinese)

劉瑩，李莉蓉,朱大龍.74例酮癥傾向的2型糖尿病患者臨床特點(diǎn)分析[J].臨床內(nèi)科雜志，2013，30(7):480-482.

[5]World Health Organization.Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications:report of a WHO Consultation.Part 1:diagnosis and classification of diabetes mellitus[EB/OL].[2015-02-10].https://www.staff.ncl.ac.uk/philip.home/who_dmg.pdf.

[6]HOMA calculator[EB/OL].[2015-02-10].http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/.

[7]Mauvais-Jarvis F,Sobngwi E,Poreher R,et al.Ketosis-prone type 2 diabetes in patients of sub-Saharan African origin:clinical pathophysiology and natural history of beta-cell dysfunction and insulin resistance[J].Diabetes,2004,53(3):645-653.

[8]Levy JC,Matthews DR,Hermans MP.Correct homeostasis S model assessment(HOMA) evaluation uses the computer program[J].Diabetes Care,1998，21(12):2191-2192.

[9] Jiang QM,Dong S,Jia XL.Clinical observation of diabetic patients with unprovoked ketosis[J].Modern Medicine Journal of China,2006，8(6):27-28.(in Chinese)

蔣秋明，董松，賈曉琳.酮癥起病糖尿病患者的臨床特點(diǎn)觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2006，8(6):27-28.

[10] Tan HW,Wang C,Yu YR,et al.Clinical characteristics and heterogeneity in patients with ketosis-prone diabetes[J].Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism,2013，29(12):1026-1030.(in Chinese)

譚惠文，王椿，余葉蓉，等.酮癥傾向糖尿病患者臨床特征和異質(zhì)性研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29(12):1026-1030.

[11]Shi WC,Qiu W,Wang WH,et al.The clinical characteristics of newly-diagnosed ketosis-prone diabetic(KPD) patients[J].Chinese Journal of Diabetes,2013，21(12):1071-1073.(in Chinese)

施萬(wàn)春，邱蔚，王文華，等.新診斷酮癥傾向2型糖尿病患者臨床特點(diǎn)[J].中國(guó)糖尿病雜志，2013，21(12):1071-1073.

(本文編輯：吳立波)

Risk Factors for A-β+ Type Ketosis-prone Diabetes

WANGYi-su，JIANGYing，WANGShao-guan.

Sino-USDiabetesCenterofZhejiangHospital,Hangzhou310013,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors for A-β+ type KPD.MethodsWe enrolled 44 patients with A-β+ type KPD who were admitted into Zhejiang Hospital from January 2014 to June 2015 as case group,and enrolled 64 patients who were diagnosed as newly onset T2DM but without spontaneous ketosis tendency in the same hospital and period as control group.Data of the subjects were collected,including gender,age,BMI,T2DM family history and hypertension.Random blood glucose,arterial blood gas analysis,blood ketones,urine ketones,GAD-Ab and IA-2Ab were tested.FPG,HbA1c,F-CP,2 h-CP,TG,TC,LDL-C and UA were tested at admission in control group and the day after ketones turning negative in case group.ResultsCase group was higher than control group in the levels of FPG,HbA1cand TC,and was lower than control group in the levels of F-CP and 2 h-CP and HOMA2-%B(P<0.05).The univariate Logistic regression analysis showed that HbA1c,TC and HOMA2-%B were risk factors for A-β+ type KPD (P<0.05).After adjustment of gender,age and BMI,the multivariable Logistic regression analysis showed that low BMI 〔OR=0.34,95%CI(0.15,0.80)〕,high TC 〔OR=1.39,95%CI(1.21,1.66)〕 and low HOMA2-%B 〔OR=0.17,95%CI(0.08,0.39)〕 were independent risk factors for A-β+ type KPD (P<0.05).ConclusionA-β+ type KPD is caused by the combined effect of multifactors including BMI,TC and HOMA2-%B.Comprehensive intervention from many aspects is needed in order to prevent its occurrence.

【Key words】Diabetes mellitus;Ketosis；Body mass index;Cholesterol；Risk factors

通信作者：江纓，310013浙江省杭州市，浙江醫(yī)院中美糖尿病中心；E-mail:jiangy1210@163.com

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 587.22

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.17.005

(收稿日期：2015-11-17；修回日期：2016-04-29)