他克莫司與環(huán)磷酰胺比較治療特發(fā)性膜性腎病的Meta分析

仲慧丹　劉東偉　張軍軍　劉章鎖

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎臟內(nèi)科　河南 鄭州　450000)

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他克莫司與環(huán)磷酰胺比較治療特發(fā)性膜性腎病的Meta分析

仲慧丹劉東偉張軍軍劉章鎖

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎臟內(nèi)科河南 鄭州450000)

【摘要】目的系統(tǒng)評價他克莫司與環(huán)磷酰胺比較治療特發(fā)性膜性腎病的有效性及安全性。方法電子檢索PubMed、Medline、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方和維普中文科技期刊等數(shù)據(jù)庫，檢索時間范圍為建庫至2015年1月，納入涉及激素聯(lián)合他克莫司與環(huán)磷酰胺對比治療特發(fā)性膜性腎病的前瞻性研究，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，并進行質(zhì)量評價及提取數(shù)據(jù)，采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。結(jié)果共納入10篇前瞻性研究(包括8篇隨機對照試驗和2篇隊列研究)，506例患者，其中他克莫司組255例，環(huán)磷酰胺組251例。Meta分析結(jié)果顯示，他克莫司組總緩解率優(yōu)于環(huán)磷酰胺組[RR=1.23(1.11，1.37)，P=0.000 1]；他克莫司完全緩解率優(yōu)于環(huán)磷酰胺組[RR=1.72(1.32，2.24)，P<0.000 1]；感染[RR=0.55(0.36，0.86)，P=0.008]、肝功能損害[RR=0.49(0.26，0.90)，P=0.02]、 糖耐量異常[RR=1.87(1.04，3.34)，P=0.04]、胃腸道反應(yīng)[RR=0.48(0.24，0.96)，P=0.04]、白細(xì)胞下降[RR=0.19(0.06，0.62)，P=0.006]等不良反應(yīng)他克莫司組較環(huán)磷酰胺組少。結(jié)論他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的有效性和安全性優(yōu)于環(huán)磷酰胺。

【關(guān)鍵詞】他克莫司；環(huán)磷酰胺；特發(fā)性膜性腎??；Meta分析

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人最為常見的腎病綜合征(NS)病理類型之一，其典型的病理特征表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管袢基膜上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積及“釘突”形成而導(dǎo)致腎小球基膜增厚?；颊叱Ｒ娕R床表現(xiàn)為腎病綜合征，也可見無癥狀性蛋白尿，部分患者伴有血尿和腎功能損害。IMN患者的自然臨床病程差異較大，表現(xiàn)出自發(fā)性緩解、持續(xù)性蛋白尿伴腎功能穩(wěn)定、持續(xù)性蛋白尿伴腎功能進行性減退3種轉(zhuǎn)歸形式。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)是治療存在大量蛋白尿的膜性腎病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，盡管該方案療效值得肯定，但其存在嚴(yán)重感染、肝功能損害、骨髓抑制等嚴(yán)重副作用。因此，尋找其他安全有效的治療IMN的藥物成為一個亟待解決的問題。

他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)作為一種新型鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，它不但能抑制IL-2的產(chǎn)生和T細(xì)胞活化，而且能抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-10，從而減少B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，F(xiàn)K506抑制B細(xì)胞活化的作用是環(huán)孢素(Cyclosporine，CsA)的10～100 倍，但其腎毒性及肝損傷等副作用少于環(huán)孢素[1-3]，近幾年逐漸應(yīng)用于IMN的治療，亦有臨床試驗研究表明FK506在治療IMN中有較好療效[4-5]。為了客觀、系統(tǒng)地評價FK506與CTX比較治療IMN的有效性及安全性，本文在廣泛檢索文獻的基礎(chǔ)上，對FK506治療IMN的隨機對照試驗進行Meta分析，為臨床用藥提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略以“他克莫司”“FK506”“普樂可復(fù)”“膜性腎病”“環(huán)磷酰胺”為中文檢索詞，以“Tacrolimus”“FK506”“Membranous nephropathy”“Cyclophosphamide”為英文檢索詞在中國知網(wǎng)、萬方、維普和Pubmed等數(shù)據(jù)庫中進行檢索，檢索從建庫至2015年1月發(fā)表的涉及FK506與CTX對比治療IMN的前瞻性研究。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①原始文獻必須是國內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)FK506治療IMN的隨機對照試驗或隊列研究；②研究對象為IMN患者；③FK506聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療為實驗組，CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療為對照組；④隨訪結(jié)束時有明確的定性或定量資料，隨訪時間≥6個月。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①繼發(fā)性MN或者動物實驗；②非前瞻性研究，包括病例報道、橫斷面研究和回顧性病例對照試驗；③沒有全文或資料不完整的文獻；④同一文獻重復(fù)發(fā)表的論文。

1.4質(zhì)量評價依照J(rèn)adad評分量表標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究者對所有納入研究的文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。Jadad 評分項目：①研究方法是否為隨機對照；②隨機方法是否正確；③是否采用盲法；④盲法設(shè)計是否恰當(dāng)；⑤有無失訪或退出，如有失訪或退出時，原因是否描述清楚。Jadad 得分總分為5分，0～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用Revman 5.3進行數(shù)據(jù)分析，定性資料采用相對危險度(RR)和95%可信區(qū)間(CI)表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對納入的研究先做異質(zhì)性分析，P>0.05或I2<50%為研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)，反之則說明研究間存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型(random effect model)。為考察數(shù)據(jù)分析結(jié)果的穩(wěn)定性，對納入研究進行敏感性分析。去除隊列研究后，如果Meta分析結(jié)果與初始的結(jié)果相同，則提示數(shù)據(jù)分析結(jié)果較為穩(wěn)定。為評價主要結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚，利用Revman 5.3軟件針對有效性指標(biāo)繪制倒漏斗圖。若漏斗圖中散點圖分布大致左右對稱，說明研究結(jié)果不存在發(fā)表偏移；若散點圖分布呈現(xiàn)明顯的左右不對稱，則認(rèn)為研究結(jié)果存在發(fā)表偏移。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及質(zhì)量評價根據(jù)檢索策略共檢索到712篇，通過閱讀文獻標(biāo)題和摘要進行初步篩選，必要時閱讀全文，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入10篇研究(8篇RCT和2篇隊列研究)[6-15]，共506例患者，其中實驗組(FK506組)255例，對照組(CTX組)251例。所有病例均在糖皮質(zhì)激素常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，分別采用FK506和CTX治療。納入文獻的基本資料和質(zhì)量評價見表1。

表1　納入文獻的基本資料和質(zhì)量評價

續(xù)表1

研究者研究類型n隨訪時間病理起始治療方案實驗組對照組Jadad評分XuJ,etal,2013[7]RCTT=48T=5218T9/31/7/1C5/35/11/1TAC0.1mg/(kg·d),po,bidPred0.5mg/(kg·d),poCTX0.75g/m2,每月1次Pred0.5～1.0mg/(kg·d),po3侯終君,等,2014[13]RCTT=34C=346Ⅰ～Ⅲ期TAC0.1mg/(kg·d),po,bidPred0.5mg/(kg·d),poCTX0.75g/m2,每月1次Pred0.5mg/(kg·d),po3葉琳,等,2014[15]RCTT=21C=206Ⅰ～Ⅲ期TAC0.1mg/(kg·d),po,bidPred30mg/d,poCTX12mg/(kg·d),每半月2次Pred30mg/d,po3李娜,等,2013[14]RCTT=33C=2812T10/21/2C7/20/1TAC0.05mg/(kg·d),po,bidPred1.0mg/(kg·d),poCTX1.0g/m2,每月1次Pred1.0mg/(kg·d),po3李藝,等,2012[11]RCTT=15C=156-TAC0.1mg/(kg·d),po,bidPred1.0mg/(kg·d),poCTX0.75g/m2,每月1次Pred1.0mg/(kg·d),po1白桂芝,等,2011[12]RCTT=16C=166-TAC0.1mg/(kg·d),po,bid強的松15～60mg/(kg·d)CTX0.75g/m2,每月1次強的松15～60mg/(kg·d)1陳偉珍,等,2009[10]RCTT=8C=96Ⅰ～Ⅲ期TAC0.05mg/(kg·d),po,bid強的松15～60mg/(kg·d)CTX0.75g/m2,每月1次強的松15～60mg/(kg·d)3

注：T，他克莫司組；C，環(huán)磷酰胺組。環(huán)磷酰胺用法除葉琳組口服其他均為靜脈滴注。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1有效性評價考慮到隨訪時間的不同會導(dǎo)致試驗組間產(chǎn)生異質(zhì)性，所以我們將研究隨訪時間定為6個月時進行FK506的療效評價。

2.2.1.1完全緩解率10篇研究均報道了治療后完全緩解率的數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(I2=0%，P=0.71)，各研究間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行合并，Meta分析結(jié)果顯示兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.72(1.32，2.24)，P<0.000 1]。見圖1。

2.2.1.2總緩解率10篇研究均報道了治療后總緩解率的數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗(I2=37%，P=0.11)，各研究間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行合并，Meta分析結(jié)果顯示兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.23(1.11，1.37)，P=0.000 1]。見圖2。

圖1　療程為6個月的完全緩解率(FK506優(yōu)于CTX)

圖2　療程為6個月的總緩解率(FK506優(yōu)于CTX)

2.2.1.3敏感性分析本研究中納入了2篇隊列研究，需要進行敏感性分析，在去除這2篇文獻后Meta分析結(jié)果并沒有發(fā)生變化，F(xiàn)K506組和CTX組之間的療效在完全緩解率、總緩解率方面的差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.60(1.19，2.15)，P=0.002]、[RR=1.21(1.08，1.36)，P=0.001]。

2.2.2不良反應(yīng)評價FK506較為常見的不良反應(yīng)是感染、肝功能異常、糖耐量異常、胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞減少，本文對涉及以上不良反應(yīng)的研究分別進行分析，結(jié)果表明感染[RR=0.55(0.36，0.86)，P=0.008]、肝功能損害[RR=0.49(0.26，0.90)，P=0.02]、 糖耐量異常[RR=1.87(1.04，3.34)，P=0.04]、胃腸道反應(yīng)[RR=0.48(0.24，0.96)，P=0.04]、白細(xì)胞下降[RR=0.19(0.06，0.62)，P=0.006]的發(fā)生率FK506組均低于CTX組。見表2。

表2　不良反應(yīng)比較

2.2.3偏倚分析兩組的完全緩解率漏斗圖中可見散點分布都在95%CI區(qū)域內(nèi)且大致基本對稱，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3　兩組的完全緩解率漏斗圖

3討論

IMN是導(dǎo)致成人腎病綜合征的常見病因之一，其病情變化多樣，可呈自發(fā)性波動，預(yù)后差別大。多年來大量臨床循證醫(yī)學(xué)研究表明，對于有腎病綜合征臨床表現(xiàn)的IMN，單獨使用糖皮質(zhì)激素治療無效[16]，因此臨床多采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。CTX 是最為常用的細(xì)胞毒藥物，雖然有較為肯定的療效，但其嚴(yán)重的不良反應(yīng)使許多患者不能耐受[17]，所以近年來許多學(xué)者嘗試使用新型免疫抑制劑FK506治療IMN。

本文的Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)K506組治療IMN在療程為6個月時的完全緩解率和總緩解率均高于CTX組，且感染、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降的發(fā)生率低于CTX組，因此FK506可考慮作為治療IMN的首選用藥。FK506的作用機制是通過干擾鈣依賴性信號傳導(dǎo)途徑引起鈣離子內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，啟動鈣依賴性細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄體系，使激活的T細(xì)胞核因子不能去磷酸化，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏，從而抑制T細(xì)胞的增生，并且抑制免疫反應(yīng)的早期淋巴細(xì)胞聚集和阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對其他炎癥細(xì)胞的吸引。FK506的這種雙重抑制作用不僅可以防止發(fā)生免疫反應(yīng)，而且可以治療已經(jīng)發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病[18-19]。國內(nèi)外多項RCT研究證實，F(xiàn)K506較CTX起效時間快、緩解率高、副作用少，可更快速誘導(dǎo)MN患者的緩解[20]。曾有Meta 分析對比FK506與CTX治療IMN的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示FK506的療效優(yōu)于CTX，本文結(jié)果與之吻合。與其他同類型研究比，本文Meta分析剔除了單用FK506治療膜性腎病及研究方法不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I，并納入3 篇新發(fā)表的RCT，結(jié)果更為可靠。

本研究有一定的局限性：①本研究納入的中文文獻較多，樣本量較小，多數(shù)研究隨訪時間較短，缺乏大型隨機對照研究，研究質(zhì)量不高；②本研究只取6個月為終點，未能更好的評估其長期療效及長期復(fù)發(fā)率；③納入研究中IMN的治療多采用聯(lián)合用藥而非FK506單藥治療，因此難以確定不良事件與FK506間的相關(guān)性；④本文納入2篇隊列研究，由于隊列研究的研究設(shè)計與RCT有較大差異，可能會對分析結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，F(xiàn)K506治療IMN的長期療效和安全性仍有待大規(guī)模、高質(zhì)量和長期隨訪的RCT進一步驗證。

參考文獻

[1]Meyrier A.An update on the treatment options for focal segmental glomerulosclerosis[J].Expert Opin Pharmacother，2009，10(4)：615-628.

[2]Duncan N，Dhaygude A，Owen J，et al.Treatment of focal and segmental glomerulosclerosis in adults with tacrolimus monotherapy[J].Nephrol Dial Transplant，2004，19(12)：3062-3067.

[3]Westhoff T H，vander Giet M.Tacrolimus in the treatment of idiopathic nephrotic syndrome[J].Expert Opin Investig Drugs，2007，16(7)：1099-1110.

[4]Aaltonen S，Honkanen E.Outcome of idiopathic membranous nephropathy using targeted stepwise immunosuppressive treatment strategy[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26(9)：2871-2877.

[5]Praga M，Barrio V，Juarez G F，et al.Tacrolimus monotherapy in membranous nephropathy：a randomized controlled trial[J].Kidney Int，2007，71(9)：924-930.

[6]Chen M，Li H，Li X Y，et al.Tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of nephrotic idiopathic membranous nephropathy：a multicenter randomized controlled trial[J].Am J Med Sci，2010，339(3)：233-238.

[7]Xu J，Zhang W，Xu Y，et al.Tacrolimus combined with corticosteroids in idiopathic membranous nephropathy：a randomized，prospective，controlled trial[J].Contrib Nephrol，2013，181：152-162.

[8]He L，Peng Y，Liu H，et al.Treatment of idiopathic membranous nephropathy with combination of low-dose tacrolimus and corticosteroids[J].J Nephrol，2013，26(3)：564-571.

[9]Li X，Lv R，He Q，et al.Early initiation of tacrolimus or cyclophosphamide therapy for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria[J].J Nephrol，2008，21(4)：584-591.

[10]陳偉珍，陳德君，徐光標(biāo).他克莫司對特發(fā)性膜性腎病的治療觀察[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，(10)：1674-1675.

[11]李藝，王帥，趙景宏，等.他克莫司與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效比較[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，(7)：797-801.

[12]白桂芝，樊蔚，袁江永，等.他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效觀察[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，(5)：52-53.

[13]侯終君.他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014(31)：69-72.

[14]李娜.他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的近期療效研究[D].大連醫(yī)科大學(xué)，2013.

[15]葉琳.他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病臨床療效觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2014，(5)：90-92.

[16]劉志紅.中國腎臟病診治三十年回顧與展望[J].中國實用內(nèi)科雜志，2012，(1)：1-4.

[17]周松林.小劑量雷公藤多苷對低度危險組特發(fā)性膜性腎病的臨床療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2010，(8)：718-719.

[18]Shaw K T，Ho A M，Raghavan A，et al.Immunosuppressive drugs prevent a rapid dephosphorylation of transcription factor NFAT1 in stimulated immune cells[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1995，92(24)：11205-11209.

[19]Undre N A，Stevenson P，Schafer A.Pharmacokinetics of tacrolimus：clinically relevant aspects[J].Transplant Proc，1999，31(7A)：21S-24S.

[20]Supavekin S，Surapaitoolkorn W，Kurupong T，et al.Tacrolimus in steroid resistant and steroid dependent childhood nephrotic syndrome[J].J Med Assoc Thai，2013，96(1)：33-40.

【中圖分類號】R 692

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.016

(收稿日期：2015-11-09)