輔助化療在激素受體陽性、腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺黏液癌治療中的應(yīng)用價值

王璐　李永　張崇建　崔樹德

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺科　河南 鄭州　450004)

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輔助化療在激素受體陽性、腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺黏液癌治療中的應(yīng)用價值

王璐李永張崇建崔樹德

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺科河南 鄭州450004)

【摘要】目的探究化療在激素受體(HR)陽性、腋窩淋巴結(jié)(ALN)陽性的乳腺黏液癌(MBC)患者治療中的應(yīng)用價值。方法收集53例HR陽性、ALN陽性的MBC患者的臨床病理資料和生存情況，分析化療對其預(yù)后的影響。結(jié)果化療組與未化療組患者的5年總生存(OS)分別是90.4%和68.1%(P=0.025)。單因素分析顯示，腫瘤直徑≥5 cm、未化療與患者較差的OS相關(guān)(P分別為0.012、0.010、0.037)。多因素分析中，ALN轉(zhuǎn)移≥4枚、未化療是其OS的獨立危險因素(P分別為0.033、0.010)。當(dāng)ALN轉(zhuǎn)移≥4枚時，化療與未化療患者的OS有明顯差異(P=0.012)，而ALN轉(zhuǎn)移1～3枚時，兩組OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.655)。結(jié)論在HR陽性、ALN陽性的MBC患者中，化療能夠明顯改善ALN轉(zhuǎn)移≥4枚患者的OS。因此，對于這部分患者，建議行輔助化療。

【關(guān)鍵詞】乳腺黏液癌；激素受體；腋窩淋巴結(jié)；化療

乳腺黏液癌(mucinous breast cancer，MBC)是一種少見的特殊類型乳腺癌，以產(chǎn)生細胞外黏液為主要特征。MBC往往激素受體(hormone receptor，HR)陽性、腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph nodes，ALN)轉(zhuǎn)移率低，預(yù)后較非特殊型乳腺浸潤性癌好[1]。但是，一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，MBC預(yù)后較差[2]。MBC主要包括單純型和混合型。單純型黏液癌僅包含一種細胞外為黏蛋白的腫瘤組織，而混合型常包含無黏液的浸潤性導(dǎo)管上皮成分。2015 NCCN臨床實踐指南[3]指出，對于HR陽性、ALN陽性的MBC建議行內(nèi)分泌治療，并考慮聯(lián)合化療。但是，對于化療患者的選擇，指南并沒有做出明確規(guī)定。目前有關(guān)HR陽性、ALN陽性的MBC患者化療選擇的研究較少。本研究的目的在于探究化療在HR陽性、ALN陽性的MBC治療中的應(yīng)用價值。

1材料與方法

1.1一般資料2000年1月至2012年12月在河南省乳腺病診療中心治療的9 873例乳腺癌患者中，共335例乳腺黏液癌患者，排除雙乳癌及行新輔助化療的患者，共53例HR陽性[雌激素受體和(或)孕激素受體陽性]、ALN陽性的患者納入本研究，均為女性，中位年齡50歲(28～65歲)。所有患者均行手術(shù)、放療、內(nèi)分泌治療。術(shù)后病理切片均經(jīng)2名以上有資質(zhì)的病理醫(yī)師閱片明確病理診斷，參照2012年WHO乳腺腫瘤分類標(biāo)準[4]。術(shù)后輔助化療方案為6周期FEC方案(氟尿嘧啶500 mg/m2，表柔比星100 mg/m2，環(huán)磷酰胺500 mg/m2，靜脈滴注，d1，21 d為1個周期)或3周期FEC序貫3周期多西紫杉醇(100 mg/m2，靜脈滴注，d1，21 d為1個周期)。

1.2觀察指標(biāo)及判讀標(biāo)準統(tǒng)計患者臨床病理資料，包括確診時年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、組織學(xué)亞型、ALN轉(zhuǎn)移數(shù)目、Ki-67表達及治療情況。ER、PR判讀標(biāo)準參照美國臨床腫瘤協(xié)會和美國病理醫(yī)師學(xué)會(ASCO/CAP)指南，ER陽性和PR陽性均指≥1%的腫瘤細胞核著色。Ki-67標(biāo)準參照2013年St.Gallen共識[5]，Ki-67陽性細胞百分比<14%為低表達，≥14%為高表達。

1.3隨訪通過鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺病診療中心的隨訪系統(tǒng)資料或電話隨訪，隨訪至2015年7月31日?？偵鏁r間 (overall survival，OS)指患者從確診至任何原因?qū)е滤劳龅臅r間或末次隨訪時間。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析運用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，定性資料比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率法，采用Cox回歸進行單因素和多因素分析臨床病理因素與預(yù)后的關(guān)系，采用Kaplan-Meier法計算疾病生存率，差異比較采用Log-rank檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床病理特征53例患者臨床病理特征見表1。

2.2隨訪結(jié)果53例患者全部獲得隨訪，隨訪率100%，中位隨訪時間72個月(26～137個月)?；熍c未化療的患者中均有5例死亡，其中因腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡9例，非腫瘤原因死亡1例?；熍c未化療患者的5年OS分別是90.4%和68.1%(P=0.025，圖1)。

表1　53例患者的臨床病理特征(n，%)

圖1　HR陽性、ALN陽性的MBC化療與未化療患者的OS

2.3預(yù)后分析單因素Cox回歸分析臨床病理特征與患者OS的相關(guān)性見表2。結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥5 cm、ALN轉(zhuǎn)移≥4枚、未化療與HR陽性、ALN陽性的MBC患者較差的OS相關(guān)(P分別為0.012、0.010、0.037)，而確診時年齡、月經(jīng)狀態(tài)、組織學(xué)亞型、Ki-67表達與患者的OS無關(guān)(均P>0.05)。將單因素分析中對預(yù)后有影響的臨床病理因素納入多因素分析(表3)，結(jié)果顯示，ALN轉(zhuǎn)移≥4枚、未化療是HR陽性、ALN陽性的MBC患者OS的獨立危險因素(P分別為0.033、0.010)。

2.4分層分析根據(jù)ALN轉(zhuǎn)移數(shù)目分層分析顯示，ALN轉(zhuǎn)移≥4枚時，化療與未化療患者的OS差異較大(P=0.012，圖2)，而ALN轉(zhuǎn)移1～3枚時，兩組OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.655)，化療明顯改善了ALN轉(zhuǎn)移≥4枚的HR陽性MBC患者的OS。

表2　單因素Cox回歸分析HR陽性、ALN陽性的MBC患者

表3　多因素Cox回歸分析HR陽性、ALN陽性的MBC患者

圖2　HR陽性、ALN轉(zhuǎn)移≥4枚的MBC化療與

3討論

MBC是一種特殊類型的乳腺癌，占所有乳腺浸潤性癌的1%～7%[6-8]，常見于絕經(jīng)后女性[9]，往往HR陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少，預(yù)后較好[1]。Soo等[1]的研究顯示，MBC的ER、PR陽性率分別是95.2%、85.7%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率19%。本研究中，HR陽性、ALN陽性的MBC在所有MBC患者中所占比例為15.8%。雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在MBC中不常見，但是一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其預(yù)后較差[2,7]。Saverio等[7]的研究顯示，淋巴結(jié)陰性與陽性的MBC患者的生存有明顯差異，并且隨著隨訪時間的延長，差異增大。淋巴結(jié)陰性的MBC患者的疾病特異生存(disease specific survival，DSS)分別是97%(5 a)、93% (10 a)、90%(15 a) 和 86% (20 年)，淋巴結(jié)陽性的DSS分別是85%(5 a)、73.4%(10 a)、 64%(15 a)和60% (20 a)。本研究中，HR陽性、ALN陽性的MBC患者的5年OS是84.2%。因此，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MBC患者，進一步的輔助治療可能是必須的。

Soo等[1]的研究顯示，ALN轉(zhuǎn)移是MBC總生存的獨立預(yù)后因素。本研究結(jié)果顯示，ALN轉(zhuǎn)移≥4枚、未化療是HR陽性、ALN陽性的MBC患者OS的獨立危險因素?；熍c未化療患者的5年OS分別是90.4%和68.1%(P=0.025，圖1)，化療明顯改善患者OS。但根據(jù)ALN轉(zhuǎn)移數(shù)目分層分析顯示，ALN轉(zhuǎn)移1～3枚時，化療與未化療患者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.655)，僅在ALN轉(zhuǎn)移≥4枚的患者中，化療明顯改善了其預(yù)后(P=0.012)。這提示我們，ALN轉(zhuǎn)移1～3枚的患者不能從化療中獲益，對于這部分患者，化療可能是不必要的。腫瘤大小在MBC中的預(yù)后意義存在爭論。有研究認為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生與腫瘤大小直接相關(guān)[7]。而Di Saverio等[7]發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小僅在單因素分析時與單純型黏液癌的預(yù)后相關(guān)，而在多因素分析中并沒有意義。這與本研究結(jié)果一致?？赡苁怯捎贛BC的細胞外間質(zhì)中存在大量黏液，其中懸浮著癌細胞簇，腫瘤的轉(zhuǎn)移依賴于癌細胞簇的脫落，而腫瘤大小并不能反應(yīng)癌細胞簇的密度。而且，大量的細胞外黏液作為機械屏障阻止癌細胞在邊緣浸潤，其可作為一種保護性因素存在。但是，一旦突破黏液這道防線發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其預(yù)后便與黏液的存在無關(guān)[10]。

綜上，在本研究中HR陽性、ALN陽性的MBC患者，輔助化療能夠明顯改善ALN轉(zhuǎn)移≥4枚患者的OS。因此，對于這部分患者，在制定治療方案時，應(yīng)考慮行輔助化療。但是，本研究的樣本量較小，仍需大樣本、多中心的研究進一步證實。

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通訊作者：崔樹德，E-mail：cuishude0@163.com。

【中圖分類號】R 737.9

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.015

(收稿日期：2015-11-03)