中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白對評價經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后造影劑腎病的相關(guān)研究

劉麗鳴　李莉　張桐　魯艷嬌　張彥周

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院　河南 鄭州　450000)

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中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白對評價經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后造影劑腎病的相關(guān)研究

劉麗鳴李莉張桐魯艷嬌張彥周

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南 鄭州450000)

【摘要】目的探討中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)對行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后造影劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)的早期預(yù)測價值。方法收集2014年9月至2015年9月年于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院準(zhǔn)備行冠狀動脈造影+必要時PCI手術(shù)患者160例臨床資料，將發(fā)生CIN者納入CIN組(15例：男8例，女7例)，另在入選患者中選取與CIN組患者臨床資料匹配的非CIN者納入非CIN組(30例：男20例，女10例)，收集兩組患者術(shù)前2 h及術(shù)后2、6、12、24、48、72 h尿液、血液各3 ml，測定尿NGAL濃度和血肌酐(serumcreatinine，Scr)濃度，分析CIN組與非CIN組尿NGAL和Scr濃度變化，采用受試者工作特征曲線(the receiver operating characteristic curve，ROC曲線)對NGAL升高及診斷CIN的價值、敏感性和特異性進(jìn)行評價。結(jié)果CIN組尿NGAL 濃度術(shù)后2、6 h較非CIN組顯著增高(P<0.05)，余時間點兩組間尿NGAL濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。CIN組Scr 濃度在術(shù)后48 h顯著升高，并持續(xù)至術(shù)后72 h，與非CIN組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；余時間點兩組間Scr濃度相比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。CIN組術(shù)后2 h尿NGAL濃度ROC曲線下面積為0.953，95%，可信區(qū)間為0.829～1.00，以10.00 μg/L作為診斷CIN界限，敏感性和特異性分別為75%，100%。結(jié)論NGAL是早期診斷造影劑腎病的生物學(xué)標(biāo)志物，具有較高的敏感性和特異性。

【關(guān)鍵詞】中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白；血肌酐；冠狀動脈介入治療；造影劑腎病

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療技術(shù)的成熟，造影劑的應(yīng)用越來越廣泛，造影劑腎病也逐漸受到人們的重視。造影劑腎病不僅延長患者住院時間，增加手術(shù)并發(fā)癥，而且增加患者遠(yuǎn)期不良事件，目前的診斷，都是依據(jù)血清肌酐值估算腎小球濾過率，根據(jù)腎小球濾過率診斷造影劑腎病。然而，臨床工作中血清肌酐水平變化滯后，不能及時準(zhǔn)確反映腎臟受損程度。近些年隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白成為研究熱點之一，研究顯示NGAL可作為多種原因引起的急性腎損傷的早期檢測指標(biāo)。本文旨在探討尿NGAL對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后造影劑腎病的早期預(yù)測價值。

1資料與方法

1.1研究對象收集2014年9月至2015年9月年于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院準(zhǔn)備行冠狀動脈造影+必要時PCI手術(shù)患者160例臨床資料，將發(fā)生CIN者納入CIN組(15例：男8例，女7例)，另在入選患者中選取與CIN組患者臨床資料匹配的非CIN者納入非CIN組(30例：男20例，女10例)，均測定兩組患者術(shù)前2 h和術(shù)后2、6、12、24、48、72 h尿NGAL濃度和血肌酐濃度。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有納入研究的患者滿足下列條件：45歲≤年齡≤80歲，性別不限，準(zhǔn)備行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：對造影劑過敏，接受機(jī)械通氣，紐約心功能分級(NYHA)Ⅲ級以上者，住院期間發(fā)生過心源性休克，急、慢性感染，甲亢，惡性腫瘤，14 d內(nèi)使用過腎上腺皮質(zhì)激素類藥物或腎毒性藥物者，7 d以內(nèi)使用過造影劑，近期急性腎衰竭，Scr>300 μmol/L的慢性腎功能不全患者。所有患者采用非離子型造影劑碘克沙醇注射液(威視派克，100 ml/瓶，GE Healthcare Ireland)，均簽訂知情同意書。所有患者術(shù)前停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、非類固醇消炎藥等潛在腎毒性藥物，手術(shù)均由熟練的操作者完成。兩組患者在年齡、性別、吸煙、身高體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病、高血壓、甘油三酯、腦血管疾病、手術(shù)時間、冠狀動脈造影+PCI例數(shù)、造影劑用量、基礎(chǔ)Scr和基礎(chǔ)腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)及公式(CIN：使用對比劑后3 d內(nèi)，Scr絕對值升高0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)或較基礎(chǔ)值升高≥25%，并排除其他原因?qū)е碌哪I損害；腎臟病膳食改良試驗(modification of diet in renal disease，MDRD)公式：GFR[ml/(min·1.73m2)]=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×(年齡)-0.203×0.472(女性)；(身高體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。

1.3臨床資料收集與檢測記錄年齡、性別、身高、體質(zhì)量、糖尿病、甘油三酯、高血壓、腦血管病、冠狀動脈造影+PCI術(shù)、造影劑用量、手術(shù)時間、基礎(chǔ)Scr。收集所有入選患者術(shù)前2 h及術(shù)后2、6、12、24、48、72 h患者血、尿液各3 ml。血液送鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)實驗室，采用酶聯(lián)免疫試劑盒(R&D，System，美國)測定尿NGAL濃度；尿液送鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生化室，采用O-LYMPUS AU2700自動生化儀進(jìn)行測定Scr濃度。

表1　兩組基線資料比較

2結(jié)果

2.1CIN發(fā)生率160例患者中發(fā)生CIN15例，發(fā)生率為9.4%。

2.2尿NGAL濃度CIN組尿NGAL 濃度術(shù)后2、6 h較非CIN組顯著增高(P<0.05)，余時間點兩組間尿NGAL濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。CIN組內(nèi)尿NGAL濃度術(shù)后2、6 h較術(shù)前基線水平顯著升高(P<0.05)，術(shù)后12～72 h回落至術(shù)前基線水平；非CIN組內(nèi)尿NGAL術(shù)后各時間點濃度較術(shù)前基線水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　兩組術(shù)前和術(shù)后尿NGAL濃度比較

2.3Scr濃度CIN組Scr 濃度在術(shù)后48 h較非CIN顯著升高，并持續(xù)至術(shù)后72 h，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；余時間點兩組間Scr濃度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。CIN組Sc濃度術(shù)后48、72h較術(shù)前基線水平顯著增高(P<0.05)，余時間點Scr濃度較術(shù)前基線水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；非CIN組內(nèi)Scr濃度各時間點較術(shù)前基線水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3　兩組術(shù)前和術(shù)后Scr濃度比較

2.4ROC曲線分析CIN組術(shù)后2 h尿NGAL濃度ROC曲線下面積為0.953，95%，可信區(qū)間為0.829～1.000，以10.00 μg/L作為診斷CIN界限，敏感性和特異性分別為75%，100%。見圖1。

圖1　CIN組術(shù)后2 h尿NGAL濃度ROC曲線

3討論

CIN是應(yīng)用造影劑之后的常見并發(fā)癥，是僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物引起的醫(yī)院獲得性腎損傷的第三大常見原因，占全部醫(yī)院獲得性腎衰竭的11%。CIN可增加患者住院時間和院內(nèi)風(fēng)險，尤其是高齡、糖尿病、高血壓等患者。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前研究顯示造影劑對可致腎小管上皮細(xì)胞鈣內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增高，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞空泡樣變性、壞死；另外造影劑可引起腎血管收縮和腎血流中紅細(xì)胞皺縮、血黏度增高，導(dǎo)致腎血流減慢、減少；且造影劑對腎小管的有直接毒性作用，使腎小管細(xì)胞壞死。到目前為止，臨床上仍缺乏診斷CIN的敏感和特異性的指標(biāo)，預(yù)防造影劑腎病的關(guān)鍵在于早期識別，及時干預(yù)。臨床上用于診斷造影劑腎病的指標(biāo)為血肌酐，然而血肌酐并不是診斷CIN的理想指標(biāo)。首先，血肌酐在腎功能下降50%后才會出現(xiàn)改變；另外，血肌酐多在造影后48 h發(fā)生明顯變化，3～6 d達(dá)到高峰，2周左右才能恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，此時患者多已出院；且血肌酐受多種腎外因素影響，如年齡、性別、體質(zhì)量、種族、運(yùn)動狀態(tài)、營養(yǎng)狀況和血容量等。因而，僅僅根據(jù)血肌酐水平來判斷腎功能，會延遲診斷CIN，更會增加患者院內(nèi)和院外風(fēng)險。鑒于此，臨床工作中亟需診斷CIN的高敏感性和特異性的指標(biāo)。

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，又稱脂蛋白-2，屬于脂蛋白超家族成員，由一條含有178個氨基酸殘基的多肽鏈構(gòu)成，最初從人體中性粒細(xì)胞表面分離出來，與來自中性粒細(xì)胞的明膠酶共價相連，是一種中性粒細(xì)胞繼發(fā)性顆粒蛋白，他可以以單聚體形式存在，也可以自身聚合形成同源二聚體或與MMP-9聚合形成異源二聚體存在。NGAL主要是中性粒細(xì)胞及晚幼粒細(xì)胞分化階段合成，其生物學(xué)作用和功能尚未完全清楚，研究顯示，NGAL可參與轉(zhuǎn)運(yùn)各種配體，并可參與多種免疫反應(yīng)。正常情況下可在人體腎臟、肺、胃和小腸上皮等器官微量表達(dá)，研究表明，在腎缺血或腎毒性損害時NGAL表達(dá)上調(diào)，參與促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和誘導(dǎo)血紅素加氧酶的生成，從而有利于受損腎小管上皮細(xì)胞再生。NGAL分子量小且不易降解，可自由通過腎小球濾過膜，因而可以在尿液中檢測。

本研究中，入選160例患者，發(fā)生CIN15例，發(fā)生率為9.4%。CIN組尿NGAL 濃度術(shù)后2、6 h顯著增高，而CIN組Scr 濃度在術(shù)后48 h才顯著升高，提示尿NGAL較Scr可早期診斷CIN。CIN組術(shù)后2 h尿NGAL濃度ROC曲線下面積為0.953，95%可信區(qū)間為0.829～1.00，以10.00 μg/L作為診斷CIN界限，敏感性和特異性分別為75%，100%，提示尿NGAL是早期診斷CIN的生物學(xué)標(biāo)志物，用于預(yù)測CIN具有較高價值，具有較高的敏感性和特異性。

參考文獻(xiàn)

[1]許紅陽,臧芝棟, 嚴(yán)潔, 等, NGAL對成人心臟術(shù)后急性腎損傷的早期診斷價值[J].東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2012, 31(1): 67-71.

[2]李順寶, 苑國富, 李放, 等. 對比劑腎病早期腎損傷生物學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展[J]. 山東醫(yī)藥,2015.,55(3): 95-97.

[3]胡大一, 馬長生, 雷寒, 等. 心血管內(nèi)科學(xué)[J]. 第二版:北京,人民衛(wèi)生出版社,2014:238.

[4]彭四萍,楊大浩,陳軍. 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白對急性心肌梗死患者造影劑腎病的預(yù)測價值[J].廣東醫(yī)學(xué),2014,35(1):102-104.

[5]劉長海. 急性腎損傷新的標(biāo)志物NGAL的臨床檢測意義[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2011,6(30): 224-225.

[6]薛鵬程. 尿NGAL在對比劑腎病早期診斷中的臨床意義[J]. 淮海醫(yī)學(xué), 2014, 32(4): 315-317.

[7]張翩, 倪兆慧, 王玲, 等. 多中心住院心內(nèi)科冠脈動脈造影患者造影劑腎病發(fā)生情況[J].中國血液凈化,2010,9(7):375-379.

[8]丁琦,歐陽茂.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者造影劑腎病的發(fā)病率及相關(guān)因素[J].心臟雜志,2015,27(2):142-144.

[9]楊威,張金盈,沈德良, 等. 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白早期診斷急性心肌梗死患者急性腎損傷的價值,實用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(7):1107-1109.

[10]Schilcher G,Ribitsch W,Otto R, et al. Early detection and intervention using neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) may improve renal outcome of acute contrast media induced nephropathy: a randomized controlled trial in patients undergoing intra-arterial angiography (ANTI-CIN Study)[J]. BMC Nephrology 2011 12:39.

通訊作者：張彥周，E-mail:zhangyanzhou2050@sina.com。

【中圖分類號】R 692

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.018

(收稿日期：2015-12-03)