2-巰基-1-甲基咪唑聯(lián)合骨化三醇對(duì)甲亢患者臨床療效研究

李新禾，盧俊華

(東陽(yáng)市橫店集團(tuán)醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 東陽(yáng) 322118)

2-巰基-1-甲基咪唑聯(lián)合骨化三醇對(duì)甲亢患者臨床療效研究

李新禾Δ，盧俊華

(東陽(yáng)市橫店集團(tuán)醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 東陽(yáng) 322118)

目的 探討2-巰基-1-甲基咪唑聯(lián)合骨化三醇對(duì)甲亢患者臨床療效的影響。方法 納入東陽(yáng)市橫店集團(tuán)醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的77例甲亢患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組38例患者予常規(guī)2-巰基-1-甲基咪唑治療，實(shí)驗(yàn)組39例患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予骨化三醇，療程為6周。比較治療前后患者的血清三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、骨密度(BMD)、Barthel指數(shù)、疼痛指數(shù)的變化及不良事件的發(fā)生率。結(jié)果 治療后2組患者血清FT3、FT4水平降低，TSH水平增高(P<0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組3項(xiàng)指標(biāo)的水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組BMD和Barthel指數(shù)明顯提高，疼痛指數(shù)降低(P<0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組BMD和Barthel指數(shù)均高于對(duì)照組(P<0.05)，疼痛指數(shù)低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)反生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 甲亢患者應(yīng)用骨化三醇對(duì)甲狀腺激素水平無(wú)影響，但能改善甲亢性骨質(zhì)疏松相關(guān)癥狀。

2-巰基-1-甲基咪唑；骨化三醇；甲亢；臨床療效

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism)，指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素過(guò)多而引起的甲狀腺毒癥，其病因主要是彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺毒癥(destructivethyro—toxicosis)和服用外源性甲狀腺激素[1]。甲亢的臨床發(fā)病率為1%，其中80%以上是Graves病引起，10%是由結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫導(dǎo)致，5%是繼發(fā)于甲狀腺自主高功能腺瘤。甲狀腺功能亢進(jìn)癥(以下簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢)的治療方法主要有3種：①抗甲狀腺藥物；②131I治療；③甲狀腺次全切除手術(shù)?，F(xiàn)在我國(guó)ATD仍是治療甲亢，尤其是Graves病的主要和基本手段[2]。骨化三醇對(duì)鈣的吸收具有一定的促進(jìn)作用，可以促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收并調(diào)節(jié)骨的礦化，適于不同人群使用，且對(duì)人體無(wú)明顯影響[3]。因此，本次研究通過(guò)觀察2-巰基-1-甲基咪唑聯(lián)合骨化三醇對(duì)甲亢患者臨床療效的影響，以期為甲亢合并癥的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2014年7月～2015年7月于東陽(yáng)市橫店集團(tuán)醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的符合標(biāo)準(zhǔn)的77例甲亢患者，隨機(jī)均分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組。對(duì)照組38例(男20例，女18例)，平均年齡(34.36±8.95)歲，平均病程為(3.69±1.34)年；實(shí)驗(yàn)組39例(男21例，女18例)，平均年齡(33.89±8.76)歲；平均病程(3.72±1.12)年。2組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)/美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)甲亢診療指南》[4]及臨床檢查明確診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥：高代謝癥狀和體征；甲狀腺腫大；血清TT4、FT4增高，TSH減低?；颊吣挲g范圍在20～70歲。所有患者均通過(guò)專(zhuān)家倫理委員會(huì)審核，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的患者；合并有嚴(yán)重心腦血管病變以及肝腎功能不全的患者；有精神異常，不能配合研究的患者；進(jìn)行治療期間，不配合研究方案的患者。近期服用抗氧化劑等干擾檢驗(yàn)結(jié)果藥物的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法：2組患者均給予抗甲狀腺藥物2-巰基-1-甲基咪唑(默克雪蘭諾有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20120406，規(guī)格5 mg)10 mg每天一次口服。實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予骨化三醇膠丸(國(guó)藥準(zhǔn)字J20100056，上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格0.25 μg/粒)0.25 μg每天2次口服。療程為6周。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)指標(biāo)檢測(cè)方法

① 血清指標(biāo)檢測(cè)：患者于治療前和治療6周后清晨8:00空腹取靜脈血，按照常規(guī)實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)靜置分離出血清，嚴(yán)格按照甲功測(cè)試試劑盒(ICP1320，南寧藍(lán)光生物技術(shù)有限公司)標(biāo)準(zhǔn)操作，F(xiàn)T3、FT4、TSH水平。

② 骨密度檢測(cè)：對(duì)患者前臂、腰椎、股骨上端、股骨頸(Neck)、華氏三角(Ward)及股骨粗隆(Troch)的骨密度(bone mineral density，BMD)值，運(yùn)用日本阿洛卡AOS100NW骨密度儀測(cè)量，其測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)WHO提出的T值來(lái)診斷，以各部位的平均骨密度值作為最終結(jié)果。

③ Barthel指數(shù)和疼痛指數(shù)的評(píng)價(jià)：日常生活活動(dòng)的Barthel指數(shù)是一種有效、可靠、簡(jiǎn)單而且易于解釋的評(píng)定指標(biāo)[5]。Barthel指數(shù)是在1965年由美國(guó)人Dorother Barthel及Floorence Mahoney設(shè)計(jì)并制訂的，是美國(guó)康復(fù)治療機(jī)構(gòu)常用的一種日常生活活動(dòng)能力(activities of daily living，ADL)評(píng)定方法，我國(guó)自20世紀(jì)80年代后期在日常生活活動(dòng)能力評(píng)定時(shí)，也普遍采用這種評(píng)定方法。主要包括身體條件、動(dòng)機(jī)、環(huán)境條件等方面。疼痛指數(shù)是一種主觀疼痛評(píng)價(jià)方法，將疼痛分為10個(gè)等級(jí)，0級(jí)(分)表示無(wú)疼痛，10級(jí)(分)表示劇烈疼痛難以忍受，患者根據(jù)自己的情況進(jìn)行評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后FT3、FT4、TSH的比較 治療前，2組患者血清FT3、FT4、TSH水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，2組血清FT3、FT4水平均明顯降低(P<0.05)，TSH水平升高(P<0.05)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者治療后血清FT3、FT4、TSH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

組別 例數(shù)時(shí)間FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mIU/L)對(duì)照組38治療前24 15±2 8543 56±4 670 11±0 014治療后6 51±0 78?17 56±1 92?2 59±0 291?實(shí)驗(yàn)組39治療前23 56±2 6742 83±4 730 13±0 015治療后6 48±0 67?17 53±1 91?2 62±0 342?

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment

2.2 2組治療前后BMD、Barthel指數(shù)、疼痛指數(shù)的比較 治療前，2組患者的BMD、Barthel指數(shù)、疼痛指數(shù)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，2組患者的BMD和Barthel指數(shù)均明顯提高(P<0.05)，疼痛指數(shù)降低(P<0.05)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者治療后BMD和Barthel指數(shù)較高(P<0.05)，疼痛指數(shù)較低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別 例數(shù)時(shí)間BMD(g/cm2)Barthel指數(shù)(分)疼痛指數(shù)(分)對(duì)照組38治療前0 80±0 11646 5±4 826 80±0 75治療后0 87±0 119?61 3±6 34?5 22±0 59?實(shí)驗(yàn)組39治療前0 81±0 11046 3±4 796 79±0 72治療后0 92±0 122?#76 8±8 01?#2 82±0 35?#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with contrl group post-treatmemt

2.3 安全性評(píng)價(jià) 2組患者在治療過(guò)程中均發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)、粒細(xì)胞缺乏、甲狀腺腫、甲狀腺功能漸退、以及惡心、腹瀉等胃腸反應(yīng)等不良反應(yīng)，經(jīng)處理后均得到改善。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率15.79%(6/38)，實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)的發(fā)生率為12.82%(5/39)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.139，P>0.05)。

3 討論

甲狀腺激素是人體生長(zhǎng)發(fā)育中非常重要的內(nèi)分泌激素,其可以促進(jìn)鈣磷代謝、骨骼生長(zhǎng)，促進(jìn)新陳代謝和生長(zhǎng)發(fā)育，提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，尤其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及功能影響非常大[6]。當(dāng)人體發(fā)生甲亢時(shí)，激素水平失調(diào)會(huì)產(chǎn)生全身多系統(tǒng)器官的功能失調(diào)，主要臨床癥狀有：情緒易激動(dòng)、失眠、多言好動(dòng)、心悸、腹瀉、乏力、易饑多食、怕熱多汗、血壓增高，尤其收縮壓增高明顯[7]。對(duì)于甲亢我國(guó)首選抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs，ATD)，是甲亢的最基礎(chǔ)治療方法。但是單純的ATD治療的治愈率僅有40%左右，復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～60%。我國(guó)普遍應(yīng)用的藥物是甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，由于甲巰咪唑的肝臟毒性小于丙硫氧嘧啶，因此一般優(yōu)先選擇甲巰咪唑。但其不良反應(yīng)如過(guò)敏反應(yīng)、肝功能損害及血液系統(tǒng)損害等不容忽視 ,特別是引起外周血粒細(xì)胞缺乏癥[8]。骨化三醇對(duì)鈣的吸收具有一定的促進(jìn)作用，可以促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收和骨的礦化，適于不同人群使用，且對(duì)人體無(wú)明顯影響。

促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)作為評(píng)價(jià)甲狀腺功能的敏感指標(biāo),在臨床上應(yīng)用普遍[9],參考值為0.4～3.0 mU/L；血清游離T3(FT3)和游離T4(FT4)不受甲狀腺結(jié)合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)的影響，也是診斷甲狀腺功能的靈敏指標(biāo)，游離T3的參考范圍為6.0～11.4 pmol/L，游離T4的參考范圍為10.3～25.7 pmol/L。典型甲亢表現(xiàn)為：TSH降低，血清FT3、FT4升高。本次研究中，治療前FT3、FT4高于正常值，TSH低于正常值，符合甲亢的特點(diǎn)。治療前2組的3種指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組FT3、FT4值降低為正常范圍(P<0.05)，TSH水平升高為正常范圍(P<0.05)，2組3種指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組對(duì)患者的激素水平改善情況無(wú)明顯差異，骨化三醇對(duì)于甲亢患者的甲狀腺激素水平無(wú)明顯作用。

骨化三醇是活性維生素D代謝物中最具活性的藥物,對(duì)鈣平衡的調(diào)節(jié)有著重要作用[10]。正常情況下，骨化三醇由它的前體25-羥膽固化醇在腎臟合成。人體每日生理合成的骨化三醇約為0.5-1.0μg。在骨形成活躍時(shí)期(例如生長(zhǎng)或妊娠期)，其合成量也略有增加。骨化三醇口服吸收快，3～6 h達(dá)高峰，t1/2約3～6 h。骨化三醇與常規(guī)維生素D比較，骨化三醇無(wú)需經(jīng)過(guò)活化，可以直接作用與靶器官和組織，起效快、半衰期短，能促進(jìn)腸道對(duì)鈣、磷的主動(dòng)吸收和利用[11]。此外，它具有緩解肌肉骨骼肌疼痛，恢復(fù)或降低過(guò)高的血清堿性磷酸酶和甲狀腺素水平的所用，適用于各種骨質(zhì)疏松癥，并減少錐體骨折的發(fā)病率。本次研究中，治療6周后，實(shí)驗(yàn)組的BMD的改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，疼痛指數(shù)評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，Barthel指數(shù)高于對(duì)照組(P<0.05)，表明骨化三醇的輔助治療明顯改善患者的骨質(zhì)疏松狀況和疼痛癥狀。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)77例甲亢患者進(jìn)行研究分析，表明2-巰基-1-甲基咪唑聯(lián)合骨化三醇在控制患者激素水平的基礎(chǔ)上能很好的改善患者的骨質(zhì)疏松癥，減輕疼痛癥狀，增強(qiáng)臨床療效。

[1] 張金紅，鄧紅玲. 131Ⅰ治療甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病40例臨床療效觀察[J]. 貴州醫(yī)藥，2013(12)：1082-1084.

[2]吳和，夏治綱. 抗甲狀腺藥物引發(fā)關(guān)節(jié)炎綜合征 4 例報(bào)道[J]. 中華全科醫(yī)學(xué)，2013，11(6)：993-994.

[3]丁璐. 骨化三醇對(duì)不同人群骨密度改善情況的研究[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2013，15(7)： 1231.

[4]蘇青. 《美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)/美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)甲亢診療指南》[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013,29(2)：增錄(2a-1- 2a-6).

[5]張福金，韓峪. 康復(fù)中 Barthel 指數(shù)和護(hù)理的依賴(lài)關(guān)系[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué) (物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)分冊(cè))，1999(1)： 27.

[6]胡紅蕾，孫中華，從相國(guó). 妊娠期低甲狀腺素血癥的診治進(jìn)展[J]. 中國(guó)婦幼保健，2012，27(28)：4493-4496.

[7]李秉芝，李勤，劉宏. 治療甲狀腺功能亢進(jìn)中西藥的藥理作用及碘過(guò)量對(duì)甲狀腺的影響[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2004，10(9)：558-560.

[8]羅媛. 抗甲狀腺藥致粒細(xì)胞缺乏癥11例治療分析[J]. 疑難病雜志，2004(6)：358-359.

[9]王輝. 促甲狀腺激素檢測(cè)在婦幼保健方面的應(yīng)用[J]. 中國(guó)生育健康雜志，2014，25(1)： 95.

[10]李云清，姜鳳云. 健身操結(jié)合鈣和骨化三醇對(duì)中老年女性髖部骨量的影響[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31(8)：1424-1425.

[11]楊杰. 阿侖膦酸鈉聯(lián)合骨化三醇治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性髖部骨折的療效及對(duì)骨代謝的影響 [J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33(4)：809-811.

(編校：王冬梅)

Effect of methimazole combined with calcitriol on clinical therapeutic in the treatment of patients with hyperthyroidism

LI Xin-heΔ, LU Jun-hua

(Department of Endocrinology, Dongyang Hengdian Group Hospital, Dongyang 322118, China)

ObjectiveTo investigate the effect of methimazole combined with calcitriol on clinical therapeutic in treatment of patients with hyperthyroidism.Methods77 cases with hyperthyroidism were divided into 2 groups, control group was treated with methimazole, experimental group was treated on the basis of control group with calcitriol, and the treatment for 6 weeks. FT3, FT4, TSH in serum and BMD, Barthel index, pain index and the level of adverse events were compared after the treatment.ResultsFT3 and FT4 in serum decreased and TSH in serum increased (P<0.05), compared with control group, FT3, FT4 and TSH in serum of experimental group had no significant difference;BMD and Barthel index in 2 groups after the treatment were significantly increased, pain index decreased (P<0.05), compared with the control group ,BMD and Barthel index in experimental group were higher (P<0.05).The adverse reaction rate of experimental group and control group had no significant difference.ConclusionPatients with hyperthyroidism treated with calcitriol has no effect on the level of thyroid hormone, but can improve hyperthyroidism osteoporosis related symptoms.

2-mercapto-1-methyl imidazole; calcitriol; hyperthyroidism; clinical curative effect

李新禾，通信作者，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌，E-mail:Lixinhezj@163.com

R581.1

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.03.26