西那卡塞對終末期腎病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進影響的Meta分析

王喆，魏芳，陳海燕，姜埃利

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西那卡塞對終末期腎病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進影響的Meta分析

王喆，魏芳，陳海燕，姜埃利

目的評價西那卡塞治療終末期腎病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的有效性和安全性。方法納入擬鈣劑治療終末期腎病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的隨機對照研究。計算機檢索MEDLINE（1966.1—2014.9）、OVID（1963.1—2014.9）、中文萬方數(shù)據(jù)庫（1996.1—2014.9）、CNKI（1979.1—2014.9）、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫。手工檢索已發(fā)表或未發(fā)表的相關文獻，包括會議摘要等。由2名評價員獨立對納入的文獻進行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結果共納入19項隨機對照試驗，共7 702例患者。Meta分析結果顯示，西那卡塞與傳統(tǒng)治療方法相比，可以顯著降低甲狀旁腺素（WMD=-301.54μg/L，95%CI：-344.38～-258.7μg/L，P＜0.05），降低血鈣（WMD=-8.3 mg/L，95%CI：-9.1～-7.4 mg/L，P＜0.05），降低血磷（WMD=-3.4 mg/L，95%CI：-4.6～-2.3 mg/L，P＜0.05）。兩組總體不良反應發(fā)生率相近（RR=1.03，95%CI：0.98～1.09，P＞0.05）。西那卡塞組主要不良反應包括惡心（RR=2.05，95%CI：1.53～2.75，P＜0.05），嘔吐（RR=2.00，95%CI：1.78～2.23，P＜0.05），腹瀉（RR=1.15，95%CI：1.03～1.30，P＜0.05），以及無癥狀的低鈣血癥（RR=7.60，95%CI：5.61～10.30，P＜0.05），但均為短暫且不嚴重的不良反應。2組病死率相近（RR =0.97，95%CI：0.89～1.05，P＞0.05）。結論西那卡塞抑制透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，降低血鈣和血磷，不增加病死率，但增加惡心、嘔吐、腹瀉和低鈣血癥的風險。

受體，鈣敏感；腎透析；甲狀旁腺功能亢進癥，繼發(fā)性；Meta分析；西那卡塞；擬鈣劑；終末期腎病

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）是終末期腎?。‥SRD）患者嚴重的并發(fā)癥，其發(fā)生機制與腎小球率過濾降低、尿磷排泄降低、活性維生素（Vit）D合成減少密切相關，是慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常（CKD-MBD）的表現(xiàn)［1］。SHPT不僅導致骨代謝異常，也引起心血管鈣化，使心血管疾病發(fā)病率和病死率增加。因此，需要控制CKD-MBD的相關指標，包括血清鈣、磷和甲狀旁腺素（PTH）水平。對ESRD合并SHPT患者的起始藥物治療通常包括磷結合劑、活性維生素D及其類似物。西那卡塞通常用于早期治療效果不佳的SHPT患者，它是一種擬鈣劑，可以活化甲狀旁腺和其他組織中的細胞外鈣敏感受體（CaSR），增加CaSR對細胞外鈣離子的敏感性，參與維持鈣離子的動態(tài)平衡，還可以通過活化CaSR直接抑制PTH的分泌和1，25（OH）2D的合成，降低血清鈣和磷水平，有效控制SHPT和CKD-MBD［2］，在治療SHPT方面具有廣泛的應用前景。本研究旨在系統(tǒng)性評價西那卡塞對ESRD合并SHPT患者的有效性和安全性。

1　資料與方法

1.1檢索策略計算機檢索MEDLINE（1966.1—2014.9）、OVID（1963.1—2014.9）、中文萬方數(shù)據(jù)庫（1996.1—2014.9）、CNKI（1979.1—2014.9）、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫，手工檢索已發(fā)表或未發(fā)表的相關文獻。中文檢索詞：西那卡塞、擬鈣劑、終末期腎病、透析、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。英文檢索詞：cinacalcet，calcimimetic，end stage renal disease，dialysis，secondary hyperparathyroidism。中文文獻檢索方案：（西那卡塞OR擬鈣劑）AND（終末期腎病OR透析）AND繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。英文文獻檢索方案：（cinacalcet OR calcimimetic）AND（end-stage renal disease OR dialysis）AND secondary hyperparathroidism。

1.2文獻篩選

1.2.1入選標準（1）研究類型：隨機對照試驗，無論是否采用盲法，納入漢語和英語文獻。（2）研究對象：慢性腎功能不全尿毒癥期行規(guī)律血液透析或腹膜透析的患者，透析時間超過1個月，PTH＞300 ng/L。（3）干預措施：西那卡塞組服用西那卡塞，對照組服用安慰劑或維生素D類似物（帕立骨化醇）。（4）結局測量指標：①治療后血清PTH水平。②治療后血清PTH達標率，達標范圍以KDOQI指南為標準［3］。③治療后血鈣、血磷水平。④治療相關的不良反應。⑤全因病死率。

1.2.2排除標準嚴重的肝臟、心臟、消化道疾病，合并其他嚴重的慢性疾病，嚴重感染，哺乳、妊娠，使用其他可能影響鈣磷代謝的藥物。重復研究及相關數(shù)據(jù)。

1.3資料提取及文獻質(zhì)量評價

1.3.1資料提取2位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否符合納入標準。2位研究者交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第3位研究者決定其是否納入［4］。提取資料主要包括：（1）一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源。（2）研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施。（3）結局測量指標：治療后血清PTH、血鈣、血磷水平，治療后血清PTH達標率，不良反應發(fā)生率，全因病死率。

1.3.2質(zhì)量評價納入研究的方法學質(zhì)量依據(jù)Cochrane評價手冊［5］，對隨機對照試驗的質(zhì)量進行評估。包括6個方面：隨機方法、分配隱藏、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結果、其他潛在影響真實性的因素。針對每個納入研究，對上述6條分別作出低偏倚風險、高偏倚風險、不清楚3種評價［4］。

1.4統(tǒng)計學方法由2名評價員將西那卡塞組與對照組數(shù)據(jù)獨立輸入RevMan 5.2進行Meta分析。計量資料采用加權均數(shù)差（WMD）為療效分析統(tǒng)計量，計數(shù)資料以危險比（risk ratio，RR）為療效分析統(tǒng)計量。各效應量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結果間的異質(zhì)性采用I2和Q檢驗［6］。當各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I250%，P 0.1），采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.1），分析其異質(zhì)性來源，對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進行敏感性分析。如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時，采用描述性分析［4］。

2　結果

2.1納入研究的一般特征和質(zhì)量評價根據(jù)檢索詞共檢索到文獻521篇。通過閱讀題目和摘要，初篩獲得27篇文獻，進一步閱讀全文，最終納入19項研究［7-25］，見圖1。包括7 702例患者，其中西那卡塞組4 076例，對照組3 626例，見表1。依據(jù)Cochrane評價手冊對隨機對照試驗的質(zhì)量評價標準進行評估，8項研究［13-14，16，18-21，25］（42.1%）報告了隨機序列的產(chǎn)生，6項研究［10，14-16，18，24］（31.6%）報告了分配隱藏，13項研究［7-16，18-19，21］（68.4%）中實施者和參與者均雙盲，2項研究［15，19］（10.5%）在結局評估中使用盲法，9項研究［8，10，13，15-16，20-21，23，25］（47.4%）報告了不完整結局數(shù)據(jù)，9項研究［8，12-13，15，17，19，21，23-24］（47.4%）無明顯的發(fā)表偏倚，所有研究均不能除外其他偏倚。

Fig. 1 Flow chart of literature screeningfor the meta-analysis圖1　文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1療效指標（1）對PTH的影響：共有9項研究［9-10，12-14，16-17，19-20］比較了西那卡塞和對照組對PTH的影響，其中西那卡塞組1 479例，對照組1 084例。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（χ2=14.09，P=0.08，I2=43%），采用隨機效應模型進行效應量的合并。Meta分析結果顯示西那卡塞組PTH低于對照組（WMD=-301.54μg/L，95%CI：-344.38～-258.7μg/L，P＜0.05），見圖2。11項研究［9-10，12，14，16-17，20-21，23-25］（包括2 879例患者）比較了西那卡塞組和對照組PTH達標率。Meta分析結果顯示西那卡塞組PTH達標率明顯高于對照組（RR=2.51，95%CI：1.52～4.14，P＜0.05），見圖3。（2）對血鈣、血磷水平、Ca×P的影響：10項研究［10，12-14，16-19，21，23］（包括2 683例患者）分析了西那卡塞和對照組對血鈣、血磷水平的影響，結果顯示西那卡塞組血鈣和血磷水平均低于對照組（血鈣：WMD=-8.3 mg/L，95%CI：-9.1～-7.4 mg/L，P＜0.05；血磷：WMD=-3.4 mg/L，95%CI -4.6～-2.3 mg/L，P＜0.05）。9項研究［10，12，14，16，17-19，21，23］（包括2 273例患者）比較了西那卡塞和對照組對Ca×P的影響，結果顯示西那卡塞組Ca×P水平低于對照組（WMD=-806 mg2/L2，95%CI：-925～-687 mg2/L2，P＜0.05），其中Malluche等［18］中的對照組包含VitD，其他研究的對照組均為安慰劑，剔除該研究后分析結果無明顯變化。

2.2.2安全性指標（1）總體不良反應發(fā)生率的比較：10項研究［12，14，15，17-21，24-25］（包括6 413例患者）報道了治療相關的不良反應。2組總體不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.03，95%CI：0.98～1.09，P＞0.05），見圖4。但西那卡塞組的一些不良反應發(fā)生率高于對照組，包括惡心、嘔吐、腹瀉和無癥狀的低鈣血癥，見表2。其他不良反應包括呼吸困難、頭痛、腹痛、上呼吸道感染、低血壓、消化不良、瘙癢、鼻咽炎、肌肉痙攣、發(fā)熱等，但2組發(fā)病率均低，且考慮和藥物治療無明顯相關性。（2）全因病死率比較：14項研究［7-9，12，14-15，17-23，25］（包括6 834例患者）比較了西那卡塞和對照組全因病死率。分析顯示，西那卡塞組與對照組全因病死率差異無統(tǒng)計學意義（RR= 0.97，95%CI：0.89～1.05，P＞0.05），見圖5。

2.2.3偏倚評估納入文獻在各組間偏倚漏斗圖提示大致對稱，無明顯發(fā)表偏倚，見圖6。

3　討論

SHPT是ESRD患者的常見并發(fā)癥，其機制與鈣、磷和1，25（OH）2D代謝紊亂，維生素D受體（VDR）、CaSR、klotho表達減少，PTH mRNA降解減少等因素相關，這些因素共同促進了PTH合成、釋放增加，并誘發(fā)甲狀旁腺細胞增生、肥大，甚至導致PTH自主性分泌［26］；超生理劑量PTH使內(nèi)皮細胞表達炎癥因子白細胞介素-6和終末糖基化產(chǎn)物的受體增加，因而促進動脈斑塊形成和血管鈣化［27］，增加心血管死亡和全因死亡風險［28］。擬鈣劑西那卡塞可以降低PTH，同時降低血鈣和血磷，減輕血管和心臟瓣膜鈣化［22］。MBD-5D研究提出，西那卡塞聯(lián)合維生素D受體激活劑（VDRA）可有效降低PTH，使血鈣和血磷水平達標，這種聯(lián)合治療方案優(yōu)于VDRA的單一治療［29］。

Tab.1 Characteristics of included literature表1　納入文獻情況

Fig. 2 Comparison of PTH levels between cinacalcet group and control group圖2　西那卡塞和對照組對PTH作用比較

CaSR存在于甲狀旁腺、腎臟以及骨骼中，其作用主要是增強對血Ca2+水平變化的感知并產(chǎn)生相應的反應，從而維持血中Ca2+水平的相對穩(wěn)定［30］。高Ca2+可以通過活化CaSR直接抑制PTH的分泌以及1，25（OH）2D的合成，通過減少PTH的分泌間接減少1，25（OH）2D的合成并刺激降鈣素的分泌，減少破骨細胞的形成和骨質(zhì)吸收的反應，使血Ca2+向骨內(nèi)轉移，減少腎皮質(zhì)髓袢升支粗段和遠曲小管對Ca2+的重吸收，最終可使Ca2+水平恢復正常［31］。擬鈣劑是G-蛋白偶聯(lián)受體的變構激活劑，它可以活化甲狀旁腺和其他組織中的細胞外CaSR，參與維持鈣離子的動態(tài)平衡，有效控制SHPT［14］。

Fig. 3 Comparison of qualified rate of PTH between cinacalcet group and control group圖3　西那卡塞和對照組PTH達標率比較

Fig. 4 Comparison of all adverse events between cinacalcet group and control group圖4　西那卡塞和對照組總體不良反應發(fā)生率比較

Fig. 5 Comparison of all-cause mortality between cinacalcet group and control group圖5　西那卡塞和對照組全因病死率比較

Tab. 2 Comparison of incidence of adverse reactions between cinacalcet group and control group表2　西那卡塞組和對照組不良反應發(fā)生率比較

Fig. 6 Funnel graph for the assessment of potential publication bias in PTH圖6　文獻發(fā)表偏倚漏斗圖

低鈣血癥、高磷血癥、腎臟合成1，25（OH）2D減少長期刺激甲狀旁腺，使PTH分泌增加，導致甲狀旁腺細胞增殖。Gogusev等［32］觀察發(fā)現(xiàn)，CaSR的表達可以下調(diào)CKD患者增生的甲狀旁腺的mRNA和蛋白水平，提示CaSR受體和甲狀旁腺增生的關系。Mendoza等［33］指出，擬鈣劑可以使尿毒癥小鼠甲狀旁腺CaSR mRNA和VDR mRNA升高，從而抑制細胞增殖，這一發(fā)現(xiàn)支持擬鈣劑對甲狀旁腺細胞CaSR和VDR表達的直接作用。應用西那卡塞可以使甲狀旁腺切除率降低一半以上［15］。西那卡塞聯(lián)合維生素D或磷結合劑可以有效控制SHPT，使血鈣和血磷水平達標［23，25］。本文通過Meta分析證實西那卡塞可以有效降低透析患者PTH水平，同時降低血鈣和血磷，提高患者PTH達標率。

心血管疾病是CKD患者死亡的主要原因，其風險比普通人群高20～30倍［34］。血管鈣化已成為CKD患者心血管事件增加的獨立危險因素［35］。Brandenburg等［36］發(fā)現(xiàn)，血液透析患者中65%存在冠狀動脈鈣化，40%存在主動脈瓣鈣化。ADVANCE研究首次證實以西那卡塞為基礎的SHPT治療方案可以降低冠脈鈣化積分，減少瓣膜局部鈣化［29］。盡管本研究未探討西那卡塞對心血管系統(tǒng)鈣化的影響，但研究發(fā)現(xiàn)，西那卡塞組全因病死率低于對照組。

本研究發(fā)現(xiàn)，西那卡塞抑制PTH分泌，降低血鈣、血磷，不增加病死率，增加惡心、嘔吐、腹瀉、低鈣血癥的發(fā)生率，但是這些不良反應并不嚴重，并且持續(xù)時間短暫。西那卡塞對胃腸道功能紊亂的作用機制還不清楚，需要進一步研究。

盡管本研究通過Meta分析證實了西那卡塞對SHPT的作用，推薦其作為ESRD伴SHPT患者的治療方法。但是，本研究也存在一些局限性。首先，納入研究的觀察時間較短，不足以評價西那卡塞對SHPT和心血管系統(tǒng)的長期影響。另外，納入研究的異質(zhì)性也會影響Meta分析的結果，異質(zhì)性可能來源于各檢測指標的基線水平、藥物劑量、給藥方式和檢測方法。

總之，西那卡塞為ESRD合并SHPT患者的治療開辟了新的途徑，為重度甲狀旁腺功能亢進的患者提供了非手術治療的機會。但是，其臨床應用時間較短，尤其在我國臨床應用尚處于初級階段，需要通過實踐累積更多的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗進一步評價其有效性和安全性。

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（2015-07-24收稿2015-11-10修回）

（本文編輯魏杰）

Efficacy of cinacalcet for end-stage renal disease patients with secondary hyperparathyroidism：a Meta-analysis

WANG Zhe，WEI Fang，CHEN Haiyan，JIANG Aili
The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China

Objective To evaluate the efficacy and safety of cinacalcet on secondary hyperparathyroidism（SHPT）in patients with end-stage renal disease（ESRD）. Methods Patients with ESRD and SHPT for the treatment with calcimimeticagents were included in this study. MEDLINE（1996.1- 2014.9），OVID（1963.1- 2014.9），Chinese Wanfang database （1996.1- 2014.9），CNKI（1996.1- 2014.9）and the clinical control test database of Cochrane Library were searched．Related literature，including published or unpublished papers，and meeting procedding were hand- searched. Quality assessment and data extraction were conducted by two independent investigators. Meta-analysis was conducted by RevMan 5.2. Results Nineteen randomized controlled trials involving 7 702 patients were included. The meta-analysis showed that compared with conventional therapy，cinacalcet can significantly decrease serum parathyroid hormone in dialysis patients［WMD=-301.54μg/L，95%CI：（-344.38）-（-258.7）μg/L，P＜0.05］，decrease serum level of calcium［WMD=-8.3 mg/L，95%CI：（-9.1）-（-7.4）mg/L，P＜0.05］，and decrease serum level of phosphorus［WMD=-3.4 mg/L，95%CI：（-4.6）-（-2.3）mg/L，P＜0.05］. The total incidence of adverse events was similar（RR=1.03，95%CI：0.98-1.09，P＞0.05）. Cinacalcet increased nausea（RR =2.05，95%CI：1.53-2.75，P＜0.05），vomiting（RR =2.00，95%CI：1.78-2.23，P＜0.05），diarrhea （RR =1.15，95%CI：1.03-1.30，P＜0.05），and asymptomatic hypocalcaemia（RR =7.60，95%CI：5.61-10.30，P＜0.05），but they were usually transient，and mild to moderate in severity. The mortality was similar（RR =0.97，95%CI：0.89-1.05，P＞0.05）. Conclusion Results confirm that cinacalcet suppresses parathyroid hormone and decreases calcium and phosphorus in secondary hyperparathyroidism patients receiving dialysis. Cinacalcet increases risks of nausea，vomiting，diarrhea and hypocalcaemia，without increasingmortality.

receptors，calcium-sensing；renal dialysis；hyperparathyroidism，secondary；Meta-analysis；cinacalcet；calcimimetic；end-stage renal disease

R582.1，R692

A

10.11958/20150067

天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院腎臟病血液凈化科（郵編300211）

王喆（1983），女，主治醫(yī)師，博士在讀，主要從事腎臟病血液凈化研究