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尿液中膀胱腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展

黃禹?xiàng)?br/>青海大學(xué)附屬醫(yī)院

伴隨分子生物學(xué)的不斷進(jìn)步，許多膀胱腫瘤標(biāo)志物被逐步發(fā)現(xiàn)，因此選擇高敏感性和特異性的膀胱腫瘤標(biāo)志物用于腫瘤的早期診斷和治療將具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。文章通過對尿液中膀胱腫瘤標(biāo)志物（存活素、端粒酶、透明質(zhì)酸、核基質(zhì)蛋白22及細(xì)胞角蛋白）展開探討，旨在為尿液中膀胱腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展綜述適用提供一些思路。

尿液；膀胱；腫瘤標(biāo)志物；研究進(jìn)展

引言

作為泌尿系統(tǒng)中十分常見、多發(fā)的一種惡性腫瘤，膀胱癌有著容易復(fù)發(fā)、發(fā)病率逐步攀升的特征。現(xiàn)階段，膀胱鏡檢查、尿細(xì)胞學(xué)檢查依然是膀胱移行細(xì)胞癌（BTCC）診斷治療的金標(biāo)準(zhǔn)，然而膀胱鏡檢查存在檢查費(fèi)用高、會給患者造成創(chuàng)傷等不足，且細(xì)胞學(xué)檢查敏感度不高[,1]。伴隨分子生物學(xué)的不斷進(jìn)步，許多膀胱腫瘤標(biāo)志物被逐步發(fā)現(xiàn)，因此選擇高敏感性和特異性的膀胱腫瘤標(biāo)志物用于腫瘤的早期診斷和治療將具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1.存活素

存活素（Survivin）參與腫瘤血管產(chǎn)生、細(xì)胞周期調(diào)控及抑制細(xì)胞凋亡等環(huán)節(jié)，屬于一種頗具潛在價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物，與腫瘤預(yù)后緊密關(guān)聯(lián)。Smith等選取逆轉(zhuǎn)錄PCR對存活素含量開展檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)50例膀胱癌患者尿液中都存在存活素，健康體檢者、宮頸癌患者、陰道癌患者及前列腺癌患者等尿液中則未有存活素[2]。Wanna等對40例膀胱癌患者存活素表發(fā)開展研究，得出膀胱癌存活素表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)重要相關(guān)的結(jié)果。尿液中存活素檢測顯然是一項(xiàng)應(yīng)用診斷原發(fā)膀胱癌非侵入性相對特異、敏感的檢測手段，不過該項(xiàng)檢測手段較為復(fù)雜，對于大型篩查有所不適用，有必要進(jìn)一步簡化逆轉(zhuǎn)錄PCR方法。

2.端粒酶

端粒酶（TLMA）與細(xì)胞凋亡存在一定關(guān)聯(lián)，常規(guī)組織中TLMA表達(dá)水平并不高，于腫瘤細(xì)胞中通常表達(dá)為陽性。近年來，TLMA作為一項(xiàng)可能引發(fā)膀胱腫瘤的因素越來越得到關(guān)注。相關(guān)人員將TLMA活性用以腫瘤標(biāo)志物對膀胱移行細(xì)胞癌開展研究得出，腫瘤標(biāo)本中TLMA陽性率相較于腫瘤局部常規(guī)組織存在顯著差異。TLMA活性檢測已通過體外擴(kuò)增TLMA（TRAP）或者采取逆轉(zhuǎn)錄PCR檢測TLMA亞單位法逐步用于膀胱腫瘤標(biāo)記物的研究。TRAP法有著各式各樣的應(yīng)用，能夠自10個(gè)或10個(gè)以上細(xì)胞中對TLMA活性展開迅速檢測，進(jìn)一步提升TLMA活性檢測應(yīng)用于膀胱腫瘤診斷治療中的可能性。Erdem等采取TRAP手段對膀胱癌患者TLMA尿液活性開展檢測，并與健康體檢者進(jìn)行對照，全面特性性、敏感性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值逐一為94.1%、76.8%、83.1%、92.3%，指出臨床未廣泛受檢測缺乏穩(wěn)定性一定程度影響[3]。

3.透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸（HA）是一類葡萄糖氨聚糖，是真核細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分。在大部分腫瘤組織中，HA于腫瘤間質(zhì)中定位，然而在膀胱癌中，HA可存在于腫瘤細(xì)胞中。Lokeshwar等研究指出，膀胱癌患者尿液中HA含量顯著提升，同時(shí)HA水平提升與病灶轉(zhuǎn)移存在一定關(guān)聯(lián)。相關(guān)對照試驗(yàn)中對透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸酶進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，對應(yīng)檢測膀胱癌敏感度要超過尿細(xì)胞學(xué)中其他腫瘤標(biāo)志物。不過這一研究的不足之處在于透明質(zhì)酸酶表達(dá)情況在膀胱炎患者中同樣會提升，從而較易引發(fā)假陽性。

4.NMP-22

核基質(zhì)蛋白22（NMP22）在上皮細(xì)胞中可見，其會于腫瘤細(xì)胞凋亡后經(jīng)由細(xì)胞核釋放而出，通過可溶性片段或者復(fù)合物形成轉(zhuǎn)至血液中或者尿液中，NMP22可用以尿路上皮特異性腫瘤標(biāo)志物。Lahmes等研究指出，NMP22對淺表性膀胱腫瘤開展檢測其敏感度可達(dá)到47.3%，對侵潤性膀胱癌開展檢測敏感度可達(dá)到88.6%。相關(guān)人員對膀胱癌患者術(shù)后尿液標(biāo)本開展NMP22檢測，NMP22水平超過20IU/ml者，全部確診為陽性腫瘤，超過10IU/ml臨界點(diǎn)者七層之上存在腫瘤復(fù)發(fā)情況，低于該臨界點(diǎn)者85.0%均為陰性腫瘤；由此說明，膀胱癌術(shù)后患者短時(shí)間內(nèi)NMP22顯著提升可能為腫瘤復(fù)發(fā)[4]。NMP22檢測憑借自身早期識別膀胱癌、敏感度高等特征，現(xiàn)已在歐美發(fā)達(dá)國家實(shí)現(xiàn)推廣。

5.細(xì)胞角蛋白

細(xì)胞角蛋白（CK）屬于上皮細(xì)胞中間絲的構(gòu)成部分，在細(xì)胞骨架中不可或缺。一旦上皮細(xì)胞出現(xiàn)惡化，相關(guān)種類CK合成便會顯著提升，尿液中此部分物質(zhì)濃度便會相應(yīng)升高。尿液中CK8、CK18、CK19等被公認(rèn)為潛在的膀胱腫瘤標(biāo)志物。尿液中CK19可溶性碎片CYFRA21-1對膀胱癌診斷特異性在67.0～7.0%之間，敏感性在75.0～96.0%之間。Fernandez-Gomez等指出，將4.0ng/mL作為臨界點(diǎn)，結(jié)果得出CYFRA21-1對膀胱癌特異性69.0%，敏感性44.0%；當(dāng)臨界點(diǎn)變?yōu)?.5ng/mL時(shí)，特異性與敏感性分別為40.0%、74.0%。不過于尿路感染、尿路結(jié)石等患者中同樣存在CYFRA21-1上升情況。CK檢測并非鑒定膀胱癌獨(dú)立擁有，所以細(xì)胞角蛋白可自全部上皮細(xì)胞中釋放而出。近年來，相關(guān)上皮細(xì)胞癌等疾病已對CK檢測開展了應(yīng)用。受一系列因素混淆影響，使得CK檢測在膀胱癌鑒別中應(yīng)用面臨一定制約[5]。

6.結(jié)束語

總而言之，伴隨分子生物學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用，膀胱癌腫瘤標(biāo)志物研究收獲了顯著的成效。相關(guān)人員務(wù)必要不斷鉆研研究、總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，全面分析尿液中膀胱腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展與臨床意義，積極為改善臨床診斷陽性率、對預(yù)后做出評價(jià)提供有利依據(jù)。

[1]吳亦碩，姜昊文，丁強(qiáng).膀胱癌尿液腫瘤標(biāo)志物的現(xiàn)狀和研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥,2013，(20):8-11.

[2]于浩(綜述)，林天歆(審校).尿液中膀胱癌腫瘤標(biāo)記物的研究進(jìn)展[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科,2012,12(02):159-160.

[3]閻家駿，孫澤宇，邱慶崇，等.膀胱癌尿液中微小RNA類腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2014,31(06):1374-1376.

[4]王曉鵬，王浩(綜述)，王志勇(審校).膀胱腫瘤標(biāo)記物研究進(jìn)展[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志,2013,33(01):107-113.

[5]徐賓，張?zhí)煊戆螂装┫嚓P(guān)腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].華夏醫(yī)學(xué),2015,28(02):106-110.

黃禹?xiàng)潱?990-），男，漢族，青海省西寧市，青海大學(xué)附屬醫(yī)院，泌尿外科碩士[專業(yè)型]在讀，研究方向：泌尿外科。