手術不再是肛管鱗癌的首選標準治療模式：ESMO肛管癌臨床實踐指南解讀

張榮欣 陳功 肖植濤

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手術不再是肛管鱗癌的首選標準治療模式：ESMO肛管癌臨床實踐指南解讀

張榮欣 陳功 肖植濤

陳功 廣州中山大學腫瘤醫(yī)院結直腸外科副主任、副主任醫(yī)師、碩士研究生導師。中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年專家委員會主任委員、CSCO執(zhí)行委員會委員、美國臨床腫瘤學會（ASCO）2015～2017年度學術委員會委員、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員、中國醫(yī)師協(xié)會結直腸外科醫(yī)師分會常務委員、MDT專委會常委兼副秘書長。2001年至2003年在澳大利亞ADELAIDE大學The Queen Elizabeth Hospital做訪問學者。2010年被遴選為“CSCO-哈佛英才計劃”第一批學員，赴美國哈佛大學麻省總醫(yī)院進修“結直腸癌多學科綜合診治”培訓課程。2005年以來一直從事NCCN指南結腸癌/直腸癌中文版翻譯。以第一作者或通訊作者發(fā)表論文20余篇，包括：《Dis colon & rectum》、《J Cancer Res Clin Oncol》、《Ann Oncol》、《Int J Colorectal Dis》、《BMC Cancer》、《British J Cancer》和《Plos ONE》。主編《結直腸癌規(guī)范化診療：國際進展與中國實踐薈萃》。

【摘要】2014年ESMO肛管鱗癌指南適用于肛管、肛門及肛周皮膚起源的鱗狀細胞癌的臨床診療。應該識別的高危因素包括是否經(jīng)肛門性行為、HIV及HPV感染。肛管癌的分期標準依然是UICC/AJCC的TNM分期系統(tǒng)。局限性肛管癌的治療目的是在獲得良好的腫瘤局部控制基礎上保全肛門功能。標準治療是以5-FU為基礎的同步放化療（CRT）聯(lián)合其他全身化療藥物，臨床完全緩解率可達80％～90％，手術可作為多數(shù)I～III期肛管癌的挽救性治療手段或早期肛周皮膚癌的主要治療手段；轉移性肛管癌的治療主要是全身化療，最常用的是順鉑聯(lián)合5-FU的方案。可考慮聯(lián)合局部放射治療，以控制原發(fā)灶局部癥狀。

【關鍵詞】肛管； 腫瘤， 鱗狀細胞； 指南

就在不久前，外地某醫(yī)院的一個同事通過微信給我發(fā)來了一個病例，咨詢后續(xù)的治療措施：男性，58歲，因便血診斷為肛管癌，病理為鱗狀細胞癌（鱗癌），在當?shù)蒯t(yī)院通過CT檢查未見遠處轉移，然后接受了腹會陰聯(lián)合切除術（abdominal perineal resection，APR），術后病理報告為鱗狀細胞癌，大小4×3 cm，侵犯肛管全層并累及肛提肌，系膜淋巴結14枚，均未見癌轉移。

看到這個病例，內心還是有些難過，本來有機會留住的肛門，就這樣被切除了，碰巧的是，最近還接連發(fā)生了幾起類似的肛管癌醫(yī)療咨詢事件，讓我觸動很大，意識到和其他癌癥風生水起的規(guī)范化推廣工作相比，小眾疾病肛管鱗癌的臨床實踐，在相當多的醫(yī)生眼里，還是極為陌生的，簡單的當做肛管腺癌/直腸癌來處理了。

因此，我覺得很有必要再把最新版的歐洲腫瘤學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）肛管癌的臨床實踐指南［1］和全國同道們一起來學習。在此要特別指出的是，該指南針對的“肛管癌”，實際上就是指鱗癌，個人認為，該指南內容適用于肛管和肛周皮膚的鱗狀細胞癌。而對肛管腺癌的處理，則是和直腸癌一樣。由于我國的肛管癌絕大多數(shù)屬于腺癌［2］，鱗癌相當罕見，因此，我國的臨床醫(yī)生對肛管鱗癌的處理相對比較陌生，檢索文獻可以發(fā)現(xiàn)，直到2015年，國內部分肛管鱗癌患者仍然被按照直腸腺癌的模式來處理［3］，不能不說是一種遺憾。在此，筆者將該ESMO指南的精華部分做一解讀。

一、病因學

在西方國家，HPV（human papillomavirus，人乳頭狀病毒）感染被認為是肛管鱗癌的第一位病因，大約80％～85％的患者能檢測出HPV感染，在歐洲主要是16型和18型。HPV感染后首先導致肛管鱗狀上皮病變-肛管上皮內瘤變（anal intraepithelial neoplasia，AIN），目前，AIN被認為是肛管鱗癌的癌前病變。

肛門性交和多個性伴侶會增加HPV感染的機會，因而亦被認為是肛管癌的高危因素。

其他的高危因素包括HIV感染、器官移植后長期使用免疫抑制劑、長期使用糖皮質激素、吸煙和抑郁。

二、解剖、病理和分子生物學特征

肛管的定義一般有兩個，解剖學肛管指齒狀線至肛緣的部分，而外科學肛管則是指肛管直腸環(huán)（即肛管直腸連接部）平面到肛緣的部分，較解剖肛管長。ESMO指南適用的定義即指外科學肛管。直腸粘膜的柱狀上皮細胞會向下延伸至距離齒狀線上方大約1 cm處，然后開始了“肛管移行區(qū)”，為移行上皮；自齒狀線以下，肛管內層上皮則為鱗狀上皮。肛緣是指圍繞肛門開口的有色素的皮膚邊緣。該有色皮膚一般會向外側放射狀延伸大約5 cm。

肛管癌的淋巴引流也與腫瘤位置有關，近段肛管的淋巴引流同直腸癌，主要是向上沿腸系膜下血管區(qū)域引流；而緊貼齒狀線上方的肛管淋巴引流方向則主要是陰部內區(qū)淋巴結和髂內血管區(qū)域淋巴結，最后，齒狀線下方和肛周皮膚的肛管腫瘤淋巴引流主要是腹股溝、股血管和髂外血管區(qū)域淋巴結，了解這些差異，對判斷淋巴結轉移是屬于區(qū)域轉移還是遠處轉移、對具體分期的判斷等具有重要意義。

在臨床實踐中，診斷腫瘤起源的中心位置并不清楚，而要對肛管、肛緣做出準確判斷和區(qū)分也是十分困難的。因此，指南建議將腫瘤的解剖位置分為三部分：肛管內腫瘤、肛管周圍腫瘤（掰開臀部即能肉眼看到腫瘤）和周圍皮膚腫瘤（放射狀距離肛緣5 cm內的皮膚）。

由于本指南是針對鱗癌，而肛管鱗癌的治療模式與腺癌等其他腫瘤的治療差異極大。因此，治療前明確病理診斷是必須的。伴HPV感染的肛管癌，還需要注意篩查其他HPV相關腫瘤，如女性的宮頸癌、外陰癌。HPV感染相關的肛管癌，常常是p53野生型的，這可能是該類腫瘤對同步放化療比較敏感的原因之一。

三、臨床評估和分期

根據(jù)病史和臨床表現(xiàn)、體檢所見，尤其是肛門指診，肛管癌的臨床診斷很容易做出，病理活檢是必須的，尤其是中國患者，由于多數(shù)是腺癌，更應在所有治療開始前明確病理。

在影像評估方面，沒有特別的地方，可以參照直腸癌。

關于分期，目前UICC/AJCC的TNM分期系統(tǒng)仍然是全球采納的金標準，需要特別說明的是，和消化道其他腫瘤，包括食管鱗癌、胃癌或結直腸腺癌都不同的是，肛管癌的T分期和N分期有其獨特之處，需要重點介紹。

T分期：和其他消化道腫瘤不同，肛管鱗癌的T1～T3分期不是按照浸潤深度來進行分期，而是按照腫瘤大小分期，具體來說：Tis是AIN 2～3級；T1指腫瘤≤2 cm，2 cm＜T2≤5 cm，T3＞5 cm。T4的分類與其他消化道癌一樣，為侵犯鄰近器官的病灶而不論大小。

N分期：也和其他消化道癌以轉移數(shù)目來分期不同，肛管癌的N1為僅有直腸周圍淋巴結轉移，N2為單側的髂內和/或腹股溝淋巴結轉移，N3為同時伴有直腸周圍和腹股溝淋巴結轉移，和/或雙側髂內和/或腹股溝淋巴結轉移。由此可見，和直腸癌/肛管腺癌不同的是，對于肛管鱗癌，髂外和腹股溝淋巴結轉移均屬區(qū)域轉移（即N范疇）而不是遠處轉移（M范疇），更加不可看到這些區(qū)域的淋巴轉移而誤認為患者為晚期從而消極對待。

四、治療

治療前要充分評估患者伴隨的危險因素，合并HIV感染者，要積極抗病毒治療，要努力勸告患者戒煙。

（一）局部局限性疾病的治療

1.總體治療原則：治療的主要目的是在獲得良好的腫瘤局部控制基礎上保全肛門功能。治療策略與低位直腸腺癌的治療千差萬別。納入多學科綜合治療（multidisciplinary treatment，MDT）模式是必須的，包括腫瘤放療、腫瘤內科、腫瘤外科、影像科和病理科。標準治療是以5-FU為基礎的同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CRT）聯(lián)合其他全身化療藥物，主要是絲裂霉素C （mitomycin），該方法可以讓80％～90％的患者出現(xiàn)原發(fā)腫瘤完全緩解，而局部復發(fā)率大約15％。對大多數(shù)的病例，現(xiàn)今外科手術的作用，主要是作為挽救性手術。

2.手術的地位與價值：在1980年代以前，手術曾經(jīng)是肛管鱗癌的主要治療模式，而且，多與絕大多數(shù)患者，均需施行腹會陰聯(lián)合切除術（abdominoperineal resection，APR），但自從多學科綜合治療模式的療效被肯定以后，手術作為主要方式的治療模式被摒棄。當然，現(xiàn)今有部分患者還是適合于手術治療的，主要是較小的病灶（＜2 cm），主要位于肛緣皮膚，能通過局部切除獲得＞5 mm以上的安全切緣并同時保全肛門括約肌功能者，可以采用局部手術切除。除此以外，在現(xiàn)階段，手術的主要適應證就是作為挽救性手段用于經(jīng)過CRT而不能完全緩解、CRT后再次局部復發(fā)或腫瘤區(qū)域曾經(jīng)接受過放療的患者，一旦手術治療，絕大多數(shù)患者需要APR。

3.同步放化療（CRT）：是目前肛管鱗癌的主要根治性治療手段，有多個隨機對照研究支持，為I類推薦證據(jù)。最佳的放療劑量尚不清楚，目前的標準是45～50 Gy，中間無治療間歇期，對于II期或以上分期的腫瘤，可以考慮15～20 Gy的推量。目前推薦的放療模式為50.4 Gy/28 F。

與放療同步的標準化療是5-氟尿嘧啶（5-FU）和MMC，具體用法為：5-FU 1000 mg/m2/天，24小時持續(xù)靜脈輸注（CIV），D1～D4，D29～32。MMC：12 mg/m2（最大劑量20 mg），靜脈推注，D1。

4.治療反應評估：在CRT完成后，肛管鱗癌會緩慢退縮，因此，應該定期評估腫瘤消退情況，肛門指診（digital rectal examination，DRE）是最主要的手段，主要評估內容是腫瘤和/或潰瘍是否完全消失。如果患者疼痛明顯，可以在麻醉情況下進行檢查。對腹股溝區(qū)淋巴結的檢查也很有必要，應該結合仔細體檢和影像學檢查（CT、MRI，必要時PET/CT）。

關于關鍵性評估時間點的問題，尚有爭議，由于治療有腫瘤局部位置的水腫、纖維化，因此不推薦在CRT結束后8～12周進行局部活檢來判斷腫瘤是否完全消退，如果此時已經(jīng)獲得良好的影像學緩解，可以密切觀察隨訪，尤其時當考慮進行挽救性手術而且很有可能需行APR手術時，更應該推遲確定性評估的時間，目前推薦CRT結束后的第26周進行終點評估，是最適合的，需要強調的是，如果此時評估腫瘤未達完全消退，需行挽救性手術，那么必須有病理學活檢證實腫瘤殘留。對原發(fā)瘤的影像學評估，標準推薦是核磁共振檢查（MRI）。內鏡超聲（EUS）對于腫瘤殘留與疤痕、炎癥水腫的鑒別是很困難的。PET/CT的研究資料很少，更多的價值是檢測其它部位的病灶而不是局部原發(fā)灶的情況。

5.基于分期的治療推薦：（1）肛管癌：手術（根治性/局部切除）一般列為主要治療手段的禁忌。I期：標準劑量的RT聯(lián)合同步5-FU/MMC化療，部分患者可以采用較低劑量的RT聯(lián)合5-FU/MMC（但無隨機對照研究數(shù)據(jù)）；II～III期：標準劑量的RT聯(lián)合同步5-FU/MMC化療。（2）肛緣皮膚癌：I期，分化好：局部切除，如果切緣陽性可再次切除或CRT；II～III期：標準劑量的RT聯(lián)合同步5-FU/ MMC化療。

（二）晚期/轉移性疾病的處理

大約10％～20％的患者會出現(xiàn)遠處轉移，最常見的部位為腹主動脈旁淋巴結、肝、肺和皮膚。常常出現(xiàn)在那些局部治療后原發(fā)腫瘤持續(xù)存在或復發(fā)的患者?？傮w預后不良，僅有10％患者能存活超過2年。治療主要是全身化療，具體方案取決于先前的治療方案，并沒有標準方案，目前最常適用的是順鉑聯(lián)合5-FU的方案?？ㄣK、阿霉素、蒽環(huán)類以及伊立替康±西妥昔單抗均有報道用來治療晚期肛管鱗癌并取得療效。如果局部原發(fā)灶癥狀明顯或局部腫瘤負荷明顯的晚期肛管癌，也可以考慮在全身化療的基礎上加上局部放射治療，以期縮小原發(fā)灶，控制局部癥狀。

伴有原發(fā)瘤殘留的晚期患者，疼痛是主要癥狀，嚴重影響患者的生活質量，因此，止痛治療尤其重要。

總之，肛管鱗癌是少見的腫瘤，與常見的直腸/肛管腺癌相比，治療策略與手段大相徑庭，需要臨床醫(yī)生了解基本的信息。ESMO的這個指南，簡明扼要，可以提供重要的參考。

參 考 文 獻

［ 1 ］ ESMO guideline working group. Clinical practice guidelines ［J］. Annals of Oncology， 2014， 25 （Supplement 3）： iii10-iii20.

［ 2 ］ 李力人，萬德森，潘志忠，等.肛管腺癌49例的臨床特點及其治療［J］.中華胃腸外科雜志， 2006， 9（5）： 402-404.

［ 3 ］ 肖小珠，陳彬，朱未波，等.肛管鱗狀細胞癌的診治及預后［J］.中華胃腸外科雜志， 2015， （4）： 400-401.

（本文編輯：楊明）

張榮欣，陳功，肖植濤. 手術不再是肛管鱗癌的首選標準治療模式：ESMO肛管癌臨床實踐指南解讀［J/CD］.中華結直腸疾病電子雜志， 2016， 5（3）： 214-217.

Surgery is no longer the standard upfront treatment for squamous carcinoma of anal canal--brief introduction of the 2014 ESMO guideline for anal cancer

Zhang Rongxin， Chen Gong， Xiao Zhitao.Department of Colorectal Surgery， Sun Yat-sen University Cancer Center， Guangzhou 510060， ChinaCorresponding author: Chen Gong， Email: chengong@sysucc.org.cn

【Abstract】The 2014 ESMO guideline for anal cancer is used for diagnosis， treatment and follow-up of squamous cell carcinoma of the anus， including anatomically anal canal， anal margin and perianal skin. High risk includes anal intercourse， HIV infection and HPV infection. The current staging system for anal cancer is still the UICC/AJCC TNM classification for malignant tumor. Treatment goal for localized anal cancer is to achieve good control for primary lesion and preserve the function of anal sphincter. Standard primary treatment for this setting is 5-fluorouracil （5-FU）-based concurrent chemoradiation （CRT）， leading to complete tumour regression in 80％～90％ of patients. In this setting， surgery is used mainly as a salvagetreatment， or the primary option for small lesion involving perianal skin. For metastatic disease， systemic chemotherapy with 5-FU and cisplatin-based regimen is the primary treatment.

【Key words】Anal canal； Neoplasms， squamous cell； Guideline

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.004

作者單位：510060 中山大學腫瘤醫(yī)院結直腸外科

通訊作者：陳功，Email：chengong@sysucc.org.cn

收稿日期：（2016-04-11）